[发明专利]一种巴喹普林的制备方法

说明书

 

技术领域

发明属于兽用抗菌增效剂领域，涉及一种巴喹普林的制备方法。

背景技术

磺胺类药物是全球兽药行业使用量最大的药物，为提高抗菌活性和减少耐药性的产生，必须与抗菌增效剂配伍使用，因而抗菌增效剂应用广泛，也具有庞大的需求量。

甲氧苄胺嘧啶是常用的抗菌增效剂，其缺点是半衰期短，代谢消除速度快，与磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶等半衰期较长的磺胺类药物合用时，只能起到短时间的协同作用，影响了临床药效。

Wellcome Foundation公司将甲氧苄胺嘧啶的5位取代苯基改造为取代喹啉基，得到了5-[8-(二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基]甲基-2,4-二氨基嘧啶，即巴喹普林（Baquiloprim），具有与甲氧苄胺嘧啶相似的广谱抗菌活性，而消除半衰期则大大延长，能够克服甲氧苄胺嘧啶的协同性缺点。Pitman-Moore公司将巴喹普林与磺胺二甲嘧啶以1:5的比例制成了复方制剂Zaquilan，于1991年在英国上市，主要用于猪、牛等大型家畜的炎症治疗。随后在比利时、爱尔兰、新西兰、丹麦、美国等多个国家上市，巴喹普林与其它磺胺类药物的复方制剂也陆续上市，得到了广泛应用。目前巴喹普林在国内尚无厂家申报，具有广阔的市场前景。

发明内容

本发明提供一种巴喹普林的制备方法，目的在于提供一种简单、廉价的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种巴喹普林的制备方法，该方法包括以下步骤：

a、采用Skraup反应，将间甲苯胺与甘油缩合，制得7-甲基喹啉（中间体Ⅰ）；

b、7-甲基喹啉（中间体Ⅰ）与浓硝酸、浓硫酸硝化，制得8-硝基-7-甲基喹啉（中间体Ⅱ）；

c、8-硝基-7-甲基喹啉（中间体Ⅱ）在雷尼镍催化下加氢还原硝基，制得8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）；

d、采用Mannich反应，以尿嘧啶为原料，与二甲胺、甲醛缩合，制得5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV）；

e、8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）和5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV）在乙二醇中加热缩合，制得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体V）；

f、采用Eschweiler-Clarke反应，5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体V）与甲醛发生甲基化，制得5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体Ⅵ）；

g、5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体Ⅵ）与三氯氧磷发生氯代，制得2,4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶（中间体Ⅶ）；

h、2,4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶（中间体Ⅶ）与苄胺进行取代，再经酸水解，制得巴喹普林。

如上所述巴喹普林的制备方法，具体操作步骤如下：

（1）向甘油中加入间甲苯胺、碘单质、浓硫酸，140℃回流反应，反应结束后，分离即得7-甲基喹啉（中间体Ⅰ）；所述甘油、间甲苯胺、碘单质与浓硫酸的摩尔比为4.0:1.0:0.05:4.0；

（2）将步骤（1）所得7-甲基喹啉（中间体Ⅰ）溶解于浓硫酸中，在0~5℃下滴加65%浓硝酸进行硝化，反应结束后，分离即得8-硝基-7-甲基喹啉（中间体Ⅱ）；所述7-甲基喹啉（中间体Ⅰ）与浓硝酸的摩尔比为1.0:1.2；

（3）将步骤（2）所得8-硝基-7-甲基喹啉（中间体Ⅱ）溶于溶剂中，在40℃下用雷尼镍催化加氢，还原硝基，反应结束后，分离即得8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）；所述反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯；所述8-硝基-7-甲基喹啉（中间体Ⅱ）与雷尼镍的质量比为1.0:0.2；

（4）在0℃下，将二甲胺水溶液加入到甲醛水溶液中，再加入尿嘧啶，在50℃下反应，反应结束后，分离即得5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV）；所述反应溶剂为水；所述二甲胺、甲醛与尿嘧啶的摩尔比为1.8: 1.0: 1.0；

（5）将步骤（3）所得8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）与步骤（4）所得5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV）溶于溶剂中，135℃反应，反应结束后，分离即得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体V）；所述反应溶剂为乙二醇；所述8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）与5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV）的摩尔比为1.0: 1.0；