[发明专利]泰拉霉素中间体及其制备方法和泰拉霉素的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于兽用抗生素领域，具体地说，涉及一种泰拉霉素中间体及其制备方法和泰拉霉素的制备方法。

背景技术

呼吸道感染是畜牧业中较难控制的疫病之一，对畜牧业生产危害严重。目前，大环内酯类抗生素是用于治疗猪、牛的呼吸道感染的一类常用药物，例如在我国广泛使用的泰乐菌素和替米考星。虽然这两种药物的使用都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。因此，市场上急需对呼吸道感染高效、安全、广谱、低残留的新型抗菌药物。泰拉霉素以其抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药便可完成整个治疗过程等众多优点，一经问世便引起人们的广泛关注。

泰拉霉素（Tulathromycin），又称土拉霉素、托拉菌素，是2002年由美国辉瑞动物保健公司开发的半合成大环内酯类抗生素，其商品名为瑞可新（Draxxin）的10%泰拉霉素注射液于2004年在欧盟和美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。目前，泰拉霉素主要用于由敏感菌引起的猪和牛的呼吸系统感染性疾病。

目前，专利及文献报道的泰拉霉素的合成主要是以去甲基阿奇霉素为原料经过选择性羟基保护（常用的有苄氧羰基、乙酰基。叔丁氧羰基）、选择性氧化（Swern氧化、Albright-Goldman氧化）、Corey-Chaykovsky环氧化、脱保护、正丙胺开环得到泰拉霉素化合物。（EP 0988310、WO9856802、EP1253153、CN102260306、CN102786569），但这些方法所用原料价格昂贵，反应操作苛刻，需要极低温，有的还需要高压加氢，且中间体不易分离纯化，这些合成工艺限制了泰拉霉素的大规模化工业生产。

发明内容

本发明提供了一种泰拉霉素中间体及其制备方法和泰拉霉素的制备方法，可以解决现有方法采用的原料价格昂贵、反应条件苛刻的问题，本发明的目的在于提供一种简单、廉价合成泰拉霉素的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种泰拉霉素中间体，该中间体的结构式如下：

一种泰拉霉素中间体的制备方法，具体采用以下步骤：

a、用乙酰基保护红霉素A(E)肟的2’-羟基及9-位肟，制得中间体1；

b、采用Albright-Goldman氧化法对中间体1的4’’位羟基进行选择性氧化合成中间体2；

c、采用Corey-Chaykovsky环氧化反应对中间体2的4’’位进行环氧化，制得中间体3；

d、中间体3在甲醇-碳酸氢钠条件下脱除乙酰基，得到中间体4；

e、中间体4通过贝克曼重排反应合成中间体5；

f、采用硼氢化物对中间体5进行还原水解即可获得中间体6，中间体6即所述泰拉霉素中间体。

本发明以红霉素A(E)肟为起始原料，首先通过简单的乙酰基保护合成中间体1、然后采用Albright-Goldman氧化合成中间体2、再通过Corey-Chaykovsky环氧化合成中间体3、在甲醇-碳酸氢钠体系下脱Ac合成中间体4、然后再通过贝克曼重排合成中间体5、最后采用硼氢化钠还原水解合成中间体6。

上述泰拉霉素中间体的制备方法的具体操作步骤：

a、在溶剂中，加入红霉素A(E)肟，缚酸剂，乙酰基保护剂， 25-40℃反应，反应结束后，分离得中间体1；所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述乙酰基保护基为乙酰基或乙酰氯，与红霉素A(E)肟的摩尔比为1.0:2.0~3.0；

b、将步骤（1）所得中间体1溶解于反应溶剂中，在40~60℃下进行Albright-Goldman氧化，反应结束后进行分离即得中间体2；所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述Albright-Goldman氧化为DMSO-Ac₂O体系，其中中间体2：DMSO:Ac₂O摩尔比为1:40:20;

c、将步骤（2）所得的中间体2在-20℃~-80℃，碱性条件下，用Corey-Chaykovsky环氧化进行环化反应，分离纯化得中间体3；所述Corey-Chaykovsky试剂为硫叶立德试剂，其中主要是三甲基溴化锍；所述反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述碱为叔丁醇钾、氢氧化钾、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠；