[发明专利]一类能够抑制去势抵抗性前列腺癌和成骨转移的格尔德霉素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体地说，是一组关于17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素及其应用。

背景技术

前列腺癌( prostate cancer，PCa)是发生于男性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，已成为全球范围内男性中第二位最常见的癌症。雄激素去除治疗（androgen deprivation therapy, ADT) 是前列腺癌的常规治疗方法，但对肿瘤的控制一般仅能维持在1.5-4年，雄激素去除治疗前列腺癌的一个主要障碍是向去势抵抗性前列腺癌（CRPC，castration-resistant prostate）的转变，这成为前列腺癌肿瘤相关性死亡的一个主要原因。CRPC的发病率和死亡率的主要原因在于转移到骨骼，骨转移是前列腺癌晚期的主要特征，超过80%的前列腺癌患者会发生骨转移，成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

格尔德霉素（Geldanamycin, GA）最早在1970年从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）发酵液中分离得到，属于苯醌安莎霉素。GA及其衍生物具有抗菌、抗原虫、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。但由于其水溶性较差，肝毒性较强，严重影响了其作为新药进行开发。经检索，利用在GA分子17-位通过4-氨甲基哌啶连接引入不同的取代基，维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时，以降低其肝毒性的专利及文献还未见报道。

本发明中所涉及的一组17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素能够抑制去势抵抗性前列腺癌以及骨转移，有望成为治疗前列腺癌的候选药物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一组格尔德霉素衍生物。

本发明的再一的目的是，提供格尔德霉素衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。

本发明的另一的目的是，提供抗前列腺癌组合药物。

 

本发明的第四个目的是，提供组合物药物在制备抗前列腺癌药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一组格尔德霉素衍生物，所述衍生物是一组17-位单取代格尔德霉素衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

其中：

R为4-羟基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基和4-羟基-3-甲氧基。

所述的格尔德霉素衍生物是： 17-((1-((E)-3-(4-羟基肉桂酰基) 哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（3a）和17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素 (3b)。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：格尔德霉素衍生物在制备抗前列腺癌或前列腺癌成骨转移疾病药物中的应用。

所述的格尔德霉素衍生物是17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素 (3b)。

所述的前列腺癌是指激素非依赖性前列腺癌。

所述的前列腺癌是指激素依赖性前列腺癌。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

一种抗前列腺癌药物组合物，所述药物组合物含有17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素 (3b)和药学上可接受的载体。

为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

组合物在制备抗前列腺癌或前列腺癌成骨转移疾病药物中的应用。

所述的前列腺癌是指激素非依赖性前列腺癌。

所述的前列腺癌是指激素依赖性前列腺癌。

本发明所述格尔德霉素衍生物的制备可以通过以下通用方法实现。

首先4-氨甲基哌啶在氯仿或二氯甲烷中与格尔德霉素反应，得到中间体2，然后2与取代的苯乙烯酸缩合生成目标产物3（路线1）。

 

路线 1. 试剂: (i) 4-氨甲基哌啶，(ii) 取代的苯乙烯酸 

本发明优点在于：

1、本发明公开了一组17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素。