[发明专利]4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及小分子药物4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物的新用途，具体地说是4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物在制备治疗和预防登革病毒(dengue virus，DENV)感染及其相关性疾病的药物中的新用途。 

背景技术

DENV属于黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属((Flavivirus)的成员，呈球形，直径37-50nm，含有脂质包膜、核衣壳等结构，包膜外有表面蛋白等突起物。DENV可导致大范围的暴发流行，登革热传播速度快，发病率高，极易导致爆发流行；登革出血热和登革休克综合征病情凶猛，病死率高。DENV感染危害非常严重，已成为一个严重的公共卫生问题。目前，针对DENV引起的疾病，尚无可用于人体的疫苗及有效的治疗药物。因此，研究开发有效的预防和控制DENV的方法已成当务之急。 

发展有效抗DENV药物耗资巨大，并且研发周期很长(超过12年)；降低抗DENV药物研发投入和花费的有效手段为药物重定位策略。最近，药物重定位方法已经应用于艾滋病的预防和治疗研究中了。但是目前为止，还没有关于抗DENV的药物重定位报道。本实验室通过应用生物信息学结合实验验证研究的策略首次发现4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物能够抑制DENV的复制，并首次发现其在体外均具有显著的抗DENV的活性。 

发明内容

本发明的目的在于研究4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物抗DENV感染致病的活性，为DENV感染相关疾病的预防和治疗提供药物。 

本发明涉及一种已上市药品4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物的新用途。4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物是一种选择性白三烯D4-受体拮抗剂，临床主要用于治疗哮喘。本项目前期基于药物重定位策略对已知药物进行重定位预测，并通过实验进行抗DENV药物筛选和活性验证，发现 4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物具有显著的抗DENV活性，可能发展成为抗DENV候选药物。 

4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物的结构显示如下： 

本研究是通过一系列体外抗病毒活性评价实验发现小分子4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物具有明显DENV感染致病的目的。在BHK21细胞(仓鼠肾细胞细胞)系和Vero(非洲绿候肾细胞)中评价了4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物抑制DENV复制和致细胞病变的特性，结果显示4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物能够剂量依赖性地抑制DENV2和DENV3的复制和致细胞病变作用，进一步通过空斑实验评价了4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物在体外的抗DENV2感染致病活性，结果显示半数有效抑制浓度(50％inhibiting concentration，IC50)为5.56±0.58μM。另外，通过一系列实验验证了不同时间点下4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物有效性抑制了DENV2的病毒滴度；显著性地抑制了DENV的mRNA复制；并在BHK21细胞中抑制了DENV2E包膜糖蛋白的表达水平。提示4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物可发展成为预防和治疗DENV感染相关疾病的药物。 

根据本发明，4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四氮杂茂-4H-1-苯并吡喃-半水合物能有效抑制DENV的感染复制，有可能成为治疗及预防登DENV感染相关疾病的药物。 

本发明的实施对严重危害人类健康的DENV感染的治疗具有重要的社会效益和经济效益。 

附图说明：