[发明专利]一种环丙沙星和水杨酸的药物共晶体及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体地说涉及环丙沙星和水杨酸的药物共晶体及其制备方法。

技术背景

由于氢键作用在晶体工程中的重要性，为了了解氢键体系的结构以及想要对其进行开发，人们在材料科学、分子识别和生物实体以及制药行业付出了极大的努力（G. R. Desiraju, Crystal Engineering: The Design of Organic Solids. Elsevier: New York, 1989；沈家骢, 孙俊奇. 超分子科学研究进展. 中国科学院院刊, 2004, 19, 420?424.）。在过去二十年里，活性药物组分的晶型越来越受到人们的重视。人们普遍认为药物的晶型包含多晶型、水合物、溶剂化物、盐以及共晶。活性药物组分(APIs)与另一种物质（此物质在常温下为固体，如为液态则视为溶剂化物）的分子通过非共价键的连接就可以产生一种具有不同物理化学性质的固体形态，此即为药物共晶（C. B. Aakero?y, M. E. Fasulo, J. Desper, Mol. Pharmaceutics 2007, 4, 317?322）。

同时，超分子合成子(supramolecular synthon)( G. R. Desiraju, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2311?2327)成为了一种新的设计药物固态形式和生成新颖结构的有效手段。超分子合成子是指由已知或者可能的涉及到分子间作用的合成方法所生成的一种超分子结构单元。大量的文献记载了药物晶型的不同可以改变药物活性组分的物理化学性质。当活性药物组分(APIs)出现在药物共晶中的时候，从共价键形成的角度来讲，APIs本身并未产生变化，因此还可以保持原有的药效，而共晶药物的溶解度、生物利用度、稳定性等方面却会有极大的改善，这已经得到诸多研究成果的验证。因此药物共晶作为一种新型的药物固体形态，有着比传统药物剂型更多的优势，具有很大的潜力。

环丙沙星是人工合成的一种氟喹诺酮两性离子广谱抗菌药物，在临床上广泛应用于治疗各种感染细菌。由于其在水中难溶（0.08毫克/毫升），严重影响了常规剂型和液体剂型（如片剂、注射剂和滴眼液）的设计（D. L. Ross, C. M. Riley. Int. J. Pharm. 1990, 63, 237–250.）。因此通过改变药物的固态形式来提高环丙沙星的溶解性非常必要。环丙沙星具有氟原子和哌嗪环，其可能与酸性基团形成共晶。而羧酸基团和哌嗪基团之间会发生质子转移，这点在氟喹诺酮药物的晶体结构中近来已得到证实（J. S. Reddy, S. V. Ganesh, R. Nagalapalli, R. Dandela, K. A. Solomon, K. A. Kumar, N. R. Goud, A. Nangia, J. Pharm. Sci. 2011, 100, 3160–3176.）。环丙沙星与苯甲酸形成的共晶的溶解性在水中和磷酸缓冲液中可提高100倍。由此可以看出，芳香酸环丙沙星药物的溶解度也会得到相当大的改进，而较高的溶解度也将会带来更高的生物利用度。中国专利02139499.7提出扁桃酸环丙沙星盐、扁桃酸氧氟沙星盐及其制备工艺，说明两种药效的扁桃酸环丙沙星盐可在合适pH值下释放为两种单一组分，但是扁桃酸应用范围较窄，与环丙沙星结合起不到双重增效、广谱抗菌的目的。

同时，水杨酸（通常以水杨酸钠或阿司匹林形式给药）是临床最常用药物之一。目前不仅在止痛、抗炎、退热和治疗痛风等方面有重要地位，由于有抗凝作用，在预防静脉血栓、冠脉血栓和肺栓塞等方面也可能有一定功效。有鉴于此，本案发明人特提出了环丙沙星和水杨酸形成的药物共晶体及其制备工艺，既保留了两种药物本身的药理性质，又可以改善药物的稳定性、溶解度等物理化学性质、提高药效和生物利用度。

所述药物共晶除对提高环丙沙星的溶解性、稳定性等具有较好的效果，相对于两种原料药在广谱抗菌、消炎镇痛等方面也有了明显的改观。

发明内容

本发明的目的是公开一种新型环丙沙星和水杨酸药物共晶体。本发明所选用原料药环丙沙星作为药物活性组分（API），以水杨酸为前躯体（cocrystal former），从而得到一种新型结构的有机药物共晶。该药物共晶体采用无毒无害的乙醇或甲醇和水进行结晶，且稳定性好，制作方法简单易行，摩尔收率高，可重现性好，有利于工业化生产。