[发明专利]盐酸去亚甲基小檗碱在制备治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸去亚甲基小檗碱在制备治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。

背景技术

随着人民生活方式和饮食结构的改变，长期高脂饮食极易导致非酒精性脂肪肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)的发生。目前，全球普通人群中非酒精性脂肪肝病患病率高达20％以上，且有低龄化趋势。据估计未来全世界范围内将会有三分之一以上的人患非酒精性脂肪肝病的危险，明显超过乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病的发病率，已成为临床最常见的肝病。非酒精性脂肪肝病按其病理可分为非酒精单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相关的肝硬化和肝癌。

目前，有关非酒精性脂肪肝病的发病机制尚不十分清楚。一般认为高脂诱导作为初次打击，长期摄入高脂食物会使机体通过氧化应激产生过量的活性氧(ROS，Reactive OxygenSpecies)，活性氧自由基的增加会导致包括蛋白酶在内的重要蛋白质以及DNA的过氧化损伤，导致肝内脂肪酸利用减少、肝细胞合成甘油三酯能力增强，诱发肝脏脂肪聚集。在氧化应激相关的脂质过氧化物及炎性细胞因子的作用下，脂肪变性的肝细胞发生第二次打击，造成肝脏炎症、坏死和纤维化。另外，长期高脂饮食引进肠道屏障功能受损，肠源性内毒素与脂多糖进入体内，能显著增加炎性细胞因子的转录与释放，炎性因子产生炎症放大效应，刺激星状细胞向成纤维细胞转化，导致肝纤维化的发生。

非酒精性脂肪肝病如不及时治疗，将会转变非酒精性肝硬化并发肝癌，严重影响着人民的生活与健康。目前临床上常用的非酒精性脂肪肝病治疗药物有甘草类、水飞蓟素类、双环醇类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物。这些药物均有不同程度的抗氧化、抗炎和保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标。这些药物有的价格昂贵，有的效果不显著。因此，研发安全有效治疗非酒精性脂肪肝病的治疗药物已成为当前肝病药物治疗研究的热点领域。

近年来人们对小檗碱研究非常活跃，发现小檗碱除抗菌活性外，还具有降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等药理作用。通过动物和人体临床试验，人们发现小檗碱具有治疗非酒精性脂肪肝病的药物治疗作用。在研究小檗碱体内代谢过程中，发现小檗碱在体内经肝脏代谢可产生去亚甲基小檗碱。有关去亚甲基小檗碱治疗非酒精性脂肪肝病的药物治疗作用研究尚未见报道。本发明专利首次发现去亚甲基小檗碱具有治疗非酒精性脂肪肝病的药物作用。

盐酸去亚甲基小檗碱，如式(I)所示，又名去亚甲基小檗碱盐酸盐或脱亚甲基小檗碱盐酸盐。

盐酸去亚甲基小檗碱(式I)的英文名为Demethyleneberberine Hydrochloride或Demethyleneberberine Chloride。本发明专利将它简称为DMB。式(I)中的骨架结构为去亚甲基小檗碱，它是盐酸去亚甲基小檗碱的活性成份。国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)将式(I)中的有机结构部分去亚甲基小檗碱命名9，10-dimethoxy-5,6-dihydroisoquinolino[2，1-b]isoquinolin-7-ium-2,3-diol，其中文名为9，10-二甲氧基-5，6-二氢异喹啉[2，1-b]异喹啉-7-鎓-2，3-二羟基。它的分子式：C19H18N04+，分子量为：324.35。化学文摘号(CAS)为：25459-91-O。去亚甲基小檗碱(DMB)可以与无机酸或有机酸形成多种盐，如氯化盐、硫酸盐、磷酸盐、溴化盐、碘化盐、枸橼酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐和琥珀酸盐等分子形式存在。

去亚甲基小檗碱(DMB)存在于天然药用植物芸香科植物黄柏(Cortex Phellodendri Chinensis)中，可以通过化学分离纯化法加以制备，得到符合药理学研究要求的高纯度产品。有报道认为它在体外对多种革兰阳性及阴性菌均具有抑菌作用。由于药用植物中含量较低，价格昂贵，有关去亚甲基小檗碱(DMB)其它相关药理活性的研究报道很少。

迄今为止，现有技术中没有关于盐酸去亚甲基小檗碱或去亚甲基小檗碱(DMB)具有治疗非酒精性脂肪肝病药物作用的记载和报道。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗非酒精性脂肪肝病的化合物，特别是提供了如式(I)所示的盐酸去亚甲基小檗碱(DMB)作为治疗非酒精性脂肪肝病的药物应用。