[发明专利]卡非佐米中间体的制备方法

权利要求书

1.一种卡非佐米中间体((αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以2-(4-吗啉基)乙酸(V)为原料，与4-苯基丁氨酸酯(VI)发生酰胺化反应生成化合物(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)，化合物(VII)经水解反应得到化合物(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)，化合物(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)发生酰胺化反应生成化合物(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)，化合物(IX)经过水解反应得到化合物(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)，化合物(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)发生酰胺化反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。

2.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯(X)中的R独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基或苄基。

3.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：2-(4-吗啉基)乙酸(V)与4-苯基丁氨酸酯(VI)、(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)、或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)之间的酰胺化反应的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.5-1.5。

4.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：酰胺化反应所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

5.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

6.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

7.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的水解反应催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水。

8.根据权利要求7所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂。

9.根据权利要求7所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：水解反应的温度为-15-50℃。