[发明专利]手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型

说明书

本申请是2011年12月01日提交的申请号为201110393197.6、发明名称为“手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型”申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种不对称催化氧化制备富含单一对映体或者光学纯的具有抗消化溃疡活性的手性亚砜类化合物方法和其光学纯钠盐的新晶型。

背景技术

具有2-[[(2-吡啶基)亚甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类化合物（如下式）能够抑制H⁺,K⁺-ATP酶(又称为质子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡，及其相关的疾病。

在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示对胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表现在硫原子上。事实上，这类化合物存在着两种单一对映体，左旋-(-)-体和右旋-(+)-体，即S-构型和R-构型。早期研究表明S-(-)-奥美拉唑具有更好的临床疗效，因此首个上市的手性质子泵抑制剂是S-(-)-奥美拉唑即埃索美拉唑。目前该类化合物的工业化是通过氧化相应的硫醚化合物来实现的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性试剂)可获得单一对映体或富含单一对映体形式的产物。

阿斯利康公司首先应用Kagan氧化的标准条件对奥美拉唑硫醚进行不对称氧化，得到产物的对映选择性仅为5%-10%（WO9602535，或CN1070489C），当他们在Kagan体系中加入适量碱时（Tetrahedron:Asymmetry2000,11,3819），奥美拉唑硫醚不对称氧化反应的对映选择性达到了90%以上。通过一系列研究，他们认为获得高对映选择性必须要在Kagan氧化体系上加入适量碱，又进一步对碱在硫醚不对称氧化反应中的机理进行了研究（Adv.Synth.Catal.2009,351,903），认为N，N-二异丙基乙胺在体系中与钛络合物配位掉下一分子酒石酸二乙酯形成活性催化剂，其对反应对映选择性的控制有重要作用，并通过进一步筛选条件，成功将反应扩大到100公斤的规模，产物对映选择性达到92.7%，且砜量仅为2.4%，最后得到产率为74%的光学纯埃索美拉唑。

Kumar等（WO2009066321）采用阿斯利康公司的氧化体系，在不加碱的情况下，只能得到对映体过量值为60%-70%埃索美拉唑。

文献（Tetrahedron:Asymmetry2000,11,3819）描述了光学活性亚砜化合物埃索美拉唑钠盐的合成，中性埃索美拉唑的甲基异丁基酮浓缩液中加入乙腈和氢氧化钠得到光学纯埃索美拉唑钠盐白色固体。

专利（US20040077869）描述了埃索美拉唑三水钠盐和二水钠盐的合成，在埃索美拉唑钠盐甲醇溶液中加入异丙醚得到光学纯埃索美拉唑三水钠盐，再通过控制干燥过程得到光学纯埃索美拉唑二水钠盐。

专利（US6143771/WO9427988）描述了从2-丁酮和甲苯中制备光学纯埃索美拉唑钠盐，并通过此方法提高其对映选择性。

专利（WO2003089408）描述了纯化埃索美拉唑钠盐的方法，即将杂质砜的含量降至0.2%，所用溶剂体系为一定比例的丙酮和氯化钠水溶液。

我们小组报道了（WO2009114981/CN101538264A）采用各种胺（一级胺，二级胺）与酒石酸二乙酯反应生成的酰胺作为配体，与钛络合物作用，成功实现了埃索美拉唑的公斤级生产，该体系中以三乙胺作为添加碱加入，可高选择性、高收率合成埃索美拉唑。

发明内容

本发明人通过筛选不同酒石酸酰胺配体，令人惊奇地发现某些酒石酸二酰胺配体与钛络合，并在水存在下，不添加碱也可以达到与添加碱时相同的效果，即同等的对映选择性和转化率，成功地克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法。

本发明的另一个目的是提供了S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型。

本发明的第三个目的是S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法

具体地说，本发明提供了一种用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式I的手性亚砜化合物的方法，

包括：在有机溶剂中，在通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得的手性钛络合物的存在下，任选地添加有机碱，用过氧化氢类氧化剂氧化通式II的前手性硫醚，从而得到以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式I的手性亚砜化合物；