[发明专利]一种吡喃酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种吡喃酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。

吡喃酮类化合物Rasfonin（结构式如下面的式A所示）是在2000年，由日本千叶大学和东京大学的研究者分别从真菌Taleromyces sp.3656-A1[参见，Journal of Antibiotics(抗生素杂志).2000,53,848-850]和真菌Trichurus terrophilus[参见，120th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan(第120届日本药学学会年会).Gifu,March2000,p.68.]的固体发酵提取物中分离到一个具有显著肿瘤和免疫抑制活性的化合物，命名为Rasfonin。

据报道，Rasfonin对癌基因ras诱导的肿瘤细胞株有显著的抑制活性（IC₅₀为0.16μg/mL）[参见，Journal of Antibiotics(抗生素杂志).2000,53,848-850]，并分别对刀豆蛋白A（Con A）和脂多糖（LPS）诱导的小鼠脾脏淋巴细胞增殖有显著的免疫抑制活性（IC₅₀分别为0.7和0.5μg/mL）[参见，Chemical&Pharmaceutical Bulletin(生物学与药学通报).2005,53,923-929]，由此可见，化合物Rasfonin具有潜在抗癌作用。

但是由于从自然资源中获得足够量的Rasfonin十分困难，所以，在很长一段时间内一直没有人能成功研究和开发该化合物。2005和2006年，Rasfonin分别被日本的Ishibashi研究组[参见，Tetrahedron(四面体杂志).2005,61,1827-1833]和美国的Boeckman研究组[参见，Journal of the American Chemical Society(美国化学会会志).2005,128,11032-11033]全合成，但合成方法非常复杂，产量非常微小，无法进一步进行抗癌机理的深入研究。2012年，中国专利201110453153公开了一种制备抗肿瘤化合物Rasfonin的方法及其专用菌株，能够大量制备抗肿瘤化合物Rasfonin。

目前，尚需要开发新的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种吡喃酮类衍生物（如下面的式I）。并且本发明人惊奇地发现，该化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖和/生长，具有作为或者用于制备抗肿瘤药物的潜力。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

Rasfonin与3,4-二氯苯甲酰氯在DMAP催化下，在二氯甲烷中反应，得到式I化合物。具体地，如下面的反应方程式所示：

在本发明的一个实施方案中，将Rasfonin与3,4-二氯苯甲酰氯反应，得到Rasfonin结构中一个羟基被酰化的目标产物即式Ⅰ化合物。

本发明的再一方面涉及Rasfonin在制备本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐中的用途。

本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其含有本发明所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种药学上可接受的辅料。

本发明还提供了含有式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及适合的辅料（载体或赋型剂）的药物组合物。所述的载体或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清白蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等。可以按照本领域技术人员已知的常规方法将本发明药物组合物制成溶液剂、片剂、胶囊或注射剂等。

本发明式Ⅰ所示的化合物及其药物组合物可用于抗肿瘤治疗。