[发明专利]抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法有效
| 申请号： | 201410053075.6 | 申请日： | 2009-10-20 |
| 公开（公告）号： | CN103937793B | 公开（公告）日： | 2017-08-11 |
| 发明（设计）人： | D·W·萨;G·辛克尔;R·阿尔瓦雷兹;S·米尔斯泰恩;陈庆敏 | 申请（专利权）人： | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 |
| 主分类号： | C12N15/113 | 分类号： | C12N15/113 |
| 代理公司： | 北京市金杜律师事务所11256 | 代理人： | 陈文平,徐志明 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 抑制 甲状腺素 蛋白 表达 组合 方法 | ||
1.包含用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)和脂质4-(二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯(MC3)的脂质制剂，其中所述dsRNA含有有义链和反义链，所述反义链含有与编码运甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA的一部分互补的区域，其中所述互补区域的长度为19个核苷酸，所述反义链含有SEQ ID NO:170，且所述dsRNA的各链长度为19、20、21、22、23或24个核苷酸和所述dsRNA具有长度为19个碱基对的双链体结构。
2.权利要求1的脂质制剂，其中所述有义链由SEQ ID NO:449组成，和所述反义链由SEQ ID NO:450组成。
3.权利要求1的脂质制剂，其中所述有义链由SEQ ID NO:729组成，和所述反义链由SEQ ID NO:730组成。
4.权利要求1的脂质制剂，其中所述有义链由SEQ ID NO:1009组成，和所述反义链由SEQ ID NO:1010组成。
5.权利要求1的脂质制剂，其中所述有义链含有SEQ ID NO:169。
6.权利要求1的脂质制剂，其中所述dsRNA不在SEQ ID NO:1331的位置637上的腺嘌呤核苷酸与SEQ ID NO:1331的位置638上的鸟嘌呤核苷酸之间切割TTR mRNA。
7.权利要求1的脂质制剂，其中所述dsRNA不在SEQ ID NO:1331的位置636上的鸟嘌呤核苷酸与SEQ ID NO:1331的位置637上的腺嘌呤核苷酸之间切割TTR mRNA。
8.权利要求1的脂质制剂，其中所述dsRNA与SEQ ID NO:1331的位置628上的鸟嘌呤核苷酸和SEQ ID NO:1331的位置646上的尿嘧啶核苷酸之间的TTR mRNA退火。
9.权利要求1-3和5-8任一项的脂质制剂，其中所述dsRNA包含至少一个修饰的核苷酸。
10.权利要求9的脂质制剂，其中至少一个所述修饰核苷酸选自下组：2'-O-甲基修饰的核苷酸、含有5'-硫代磷酸基团的核苷酸以及与胆固醇基衍生物或十二烷酸二癸基酰胺基相连的末端核苷酸。
11.权利要求9的脂质制剂，其中所述修饰核苷酸选自下组：2'-脱氧-2'-氟代修饰核苷酸、2'-脱氧-修饰核苷酸、锁核苷酸、脱碱基核苷酸、2'-氨基-修饰核苷酸、2'-烷基-修饰核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯和含有非天然碱基的核苷酸。
12.权利要求9的脂质制剂，含有至少一个2'-O-甲基修饰核苷酸。
13.权利要求1的脂质制剂，其中所述dsRNA与配体偶联。
14.权利要求1-8任一项的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。
15.权利要求14的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含胆固醇。
16.权利要求15的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含聚乙二醇(PEG)或PEG-DMG。
17.权利要求16的脂质制剂，其中所述脂质制剂具有约50％的MC3、约10％的DSPC、约38.5％的胆固醇和约1.5％的PEG-DMG的摩尔比。
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