[发明专利](Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法。

背景技术

头孢洛林是一种第五代头孢菌素类抗生素，它对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)在内的革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用，同时保持了与最近几代头孢菌素相当的抗革兰氏阳性菌活性，因此其7-侧链合成工业化具有重要意义。现有合成路线以2-氰基乙酰胺为原料，先与亚硝酸钠肟化，然后乙氧基化再进行脱水，最后再与氨水加成、溴代、环化、水解得到产品，该路线长，步骤多，而且要用到毒性较大的三氯氧磷，对环境目标较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，该方法合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案包括以下步骤：

1）在0～5℃下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3～5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～2):(2～3):(2～4)；调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A；

2）在保护性气氛的保护下和0～5℃的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3～3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1:(2～3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2～3):1；向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B；

3）在-5～0℃下，按摩尔比为1:(3～5):(5～6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5～4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C；

4）在-5～0℃下，按1mol:(20～25)g:(3～4)mol的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至-15～-10℃，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至-5～0℃，反应2～3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1:(2～3):(2～4)；过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D；

5）按1mol:(2～3)mol:(23～30)g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50～55℃下反应3～5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为1，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。

所述的化合物A的结构式如(Ⅱ)所示：

所述的化合物B的结构式如(Ⅲ)所示：

所述的化合物C的结构式如(Ⅳ)所示：

所述的化合物D的结构式如(Ⅴ)所示：

所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的结构式如(Ⅰ)所示：

所述的步骤1）、步骤2）和步骤5）中萃取所使用的溶剂为乙酸乙酯，所述的步骤3）中萃取所用的溶剂为二氯甲烷。

所述的步骤1）、步骤2）、步骤3）和步骤5）中减压旋蒸脱除溶剂是在30～40℃水浴和0.06～0.08MPa真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂。

所述的步骤1）中用浓盐酸调节反应产物A的pH值；

所述的步骤2）中的保护性气氛为氮气或惰性气体。

所述的步骤2）和步骤4）中的搅拌时间为1～2h。

所述的步骤2）中加入溴乙烷或硫酸二乙酯后先升至室温，使溴乙烷或硫酸二乙酯溶解，再降至0～5℃，并在0～5℃下反应3～3.5h。

所述的步骤3）中浓氨水的质量浓度为28～30%。

所述的步骤4）中在室温下过滤反应产物D，滤饼用甲醇淋洗，然后在室温下以0.07～0.09MPa的真空度干燥滤饼24～28h。

所述的步骤5）中待反应产物E的温度降至30～35℃时再用浓盐酸调节其pH值；

所述的步骤5）中的重结晶溶剂为石油醚。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：