[发明专利]基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于，由下列化学结构式表达：

；

式中，n为35～135。

2.根据权利要求1所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于：所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的数均分子量范围为2500～7000 g·mol^-1。

3.一种权利要求1所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 惰性气体气氛条件下，在“点击”化学反应催化剂和配体的存在下，以双末端含有二叠氮乙基二缩醛基的聚乙二醇与对硝基苯基炔丙基碳酸酯为原料，以无水四氢呋喃为溶剂，通过“点击”化学法制备获得末端为对硝基苯基的聚乙二醇；

其中，双末端含有二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇、对硝基苯基炔丙基碳酸酯和“点击”化学反应催化剂的摩尔比为1∶(2.1～2.4) ∶1；“点击”化学反应催化剂和配体的摩尔比为1∶(1～2)；

(2) 以无水N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在缚酸剂的存在下，用步骤(1)获得的末端含有对硝基苯基的聚乙二醇与阿霉素盐酸盐反应，制备得到所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药；

所述末端含有对硝基苯基的聚乙二醇、缚酸剂和阿霉素盐酸盐的摩尔比为1∶(6～12) ∶(2～4)。

4.根据权利要求3所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，惰性气体为氩气。

5.根据权利要求3所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，“点击”化学反应催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜；配体选自：联吡啶、五甲基二亚乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亚乙基四胺中的一种。

6.根据权利要求3所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，缚酸剂为三乙胺，乙二胺，四甲基乙二胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种。

7.根据权利要求3所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，“点击”化学反应时，反应温度为25℃～35℃，反应时间为20 h～40 h；步骤(2)中，末端含有对硝基苯基的聚乙二醇与阿霉素盐酸盐反应反应时，反应温度为40℃～60℃，反应时间为 24 h～48 h。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)～(2)完成后，分别对产物进行提纯处理，所述纯化过程包括以下步骤：

(i) 末端含有对硝基苯基的聚乙二醇的纯化：在反应结束后，接触空气，使反应终止，待溶液变成绿色后，除去溶剂得到绿色固体，将其溶解在二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂中并使溶液通过装有碱性Al₂O₃的柱子，然后除去溶剂，再将浓缩液逐滴加入冰乙醚中，过滤并将收集到的固体产物溶解于四氢呋喃中，待固体产物溶解后将溶液逐滴加入冰乙醚中，然后过滤并将收集到的固体物置于真空烘箱中干燥至恒重，得到淡黄色产物为末端含有对硝基苯基的聚乙二醇；

(ii) 基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药的纯化：在反应结束后，除去溶剂，将浓缩液溶于无水甲醇中，用无水甲醇透析20～30h后用超纯水透析48～96 h；最后，将透析袋中所得到的红色透明液体冷冻干燥，获得深红色固体产物，即为基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(i)中，所述二氯甲烷与无水乙醇的体积比为1∶0.5～1.5；步骤(ii)中，透析时采用截留分子量为3500 Da的透析袋。

10.权利要求1或2所述基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药在制备刺激响应性抗癌药物中的应用。