[发明专利]氚标记倍他米松的制备方法及氚代催化剂

说明书

技术领域

本发明涉及以一种氚代化合物，特别是涉及一种氚代倍他米松苯甲酸酯极其制备方法。

背景技术

倍他米松肾上腺皮质激素类药物。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。其能够减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。其还能对抗细菌内毒素对机体的刺激反应，减轻细胞损伤，发挥保护机体的作用。

倍他米松的代谢研究逐渐受到重视，一般使用全身放射自显影的方法进行需要高放射性的氚标记产品进行合成。现有技术（Bioorg.Khim.,6(9),1338-1345,(Russian),1980.J.Labelled Compd.Radopharm.,21(2),173-180(English)1984；EP0570920A1）中，通过将17-苯甲酸倍他米松与催化剂三（三苯基膦）氯化铑按照重量比是1:1进行合成，该制备方法需要催化剂的量较大，提高了制备最终产品的成本，因此，合成高纯度、高收率的氚标记倍他米松具有十分重要的意义，开发低成本合成氚代倍他米松的方法成为本领域亟需解决的问题。

发明内容

本发明解决的技术问题是：提供一种氚标记的倍他米松的制备方法。主要是通过使用铑催化剂三（三苯基膦）-氯化铑以及助催化剂进行反应最终的氚标记的倍他米松产品。

具体来说，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种氚标记倍他米松的制备方法，将倍他米松与氚气进行反应，反应过程中以三（三苯基膦）-氯化铑和磷酸二氢钾作为催化剂进行共同催化。

其中，倍他米松与三（三苯基膦）-氯化铑催化剂的摩尔比为（200-300）：1。

其中，所述倍他米松与三（三苯基膦）-氯化铑催化剂以及磷酸二氢钾之间的摩尔比为倍他米松：三（三苯基膦）-氯化铑：磷酸二氢钾=（300-350）：（1.0-1.5）：1。

其中，所述反应在常压下进行；优选倍他米松与氚气的反应时间为18-22小时。

其中，所述氚标记倍他米松是1,2位被同时氚标记的倍他米松。

其中，所述倍他米松形成的倍他米松盐，或者是倍他米松与酸形成的酯；优选为倍他米松苯甲酸酯，倍他米松醋酸酯或者倍他米松磷酸钠。

其中，所述反应过程中所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，异丙醚中的任一种。

其中，所述反应后处理加入硫脲，用于去除催化剂。

本发明还提供一种1,2-氚标记的17-倍他米松苯甲酸酯的制备方法，包括如下步骤：

将17-倍他米松苯甲酸酯与三（三苯基膦）氯化铑混合，之后加入助催化剂，抽真空后通入氚气至常压，密闭反应18-22小时，之后通入氮气置换氚气，加入硫脲，经处理得到1,2-氚标记的17苯甲酸倍他米松产品。

其中，倍他米松与三（三苯基膦）-氯化铑催化剂以及磷酸二氢钾之间的摩尔比为（300-350）：（1.0-1.5）：1。

本发明解决的另一个技术问题是提供了一种新的氚代催化剂。

具体来说，本发明是通过如下技术方案实现的。

一种氚代催化剂，该催化剂主要由三（三苯基膦）-氯化铑和磷酸二氢钾组成。

其中，所述的三（三苯基膦）-氯化铑和磷酸二氢钾的摩尔比为（1.0-1.5）：1。

其中，使用所述氚代催化剂进行反应在常压下进行。

其中，所述催化剂的反应时间为18-22小时。

其中，所述催化剂进行反应过程中所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，异丙醚中的任一种。

其中，在使用催化剂反应后加入硫脲。

其中，当催化的底物为倍他米松，得到的产物为1,2-氚标记的17-倍他米松。

本发明的有益技术效果如下：

（1）本发明使用了催化剂三（三苯基膦）-氯化铑，使合成的效率提高，收率提高.

（2）本发明使用高效均相催化剂三（三苯基膦）-氯化铑和磷酸二氢钾，可定向加氢，提供了氚代的选择性。

（3）本发明使用了助催化剂磷酸二氢钾大大降低催化剂三（三苯基膦）-氯化铑的用量。

（4）本发明制备方法整体上反应条件温和，非常容易的得到最终产品。

（5）本发明在制备1,2-氚标记的17-倍他米松苯甲酸酯的过程，室温条件下温和，不需要对反应进行加压，就可得到收率稳定的产品，并达到选择性氚代。