[发明专利]羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法。

背景技术

脑血管疾病（脑卒中）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。据报道我国城镇和乡村人群抽样调查结果表明，年发病率分别为219/10万和185/10万，死亡率为116/10万和141.8/10万，且趋年轻化。我国每年新发脑卒中病人约150~200万人，其中缺血性脑卒中约占脑卒中病例的60~80%。1992年我国城乡人口死亡原因中，脑卒中均排在第二位，占死亡总人数的21.13%和16.18%。北京地区缺血性脑卒中的比例1999年达81.6%。我国死于脑血管病多于死于心脏病及癌症，位于三大死因之首。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的占80%的中风患者中，仅有10%左右能完全恢复正常功能，绝大多数患者都留有偏瘫，失语等后遗症，从而对社会及家庭造成极严重的负担。其它国家的状况也大致相似，但目前国内外对脑血管病的防治尚无理想的治疗药物。因此，该类药物的研究一直为药物研究开发的热点和前沿。

中国专利申请CN1382682A公开了2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐及其制法和用途。该化合物是在已上市治疗脑卒中药物丁苯酞基础上，利用前药原理开发出来的。由于其以固体形式提供，可大大简化制剂工艺。该申请公开了两种2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐（以下简称为羟戊基苯甲酸钾）的纯化方法，分别为以甲醇-氯仿、甲醇-乙醚进行重结晶，得到白色粒状结晶，熔点151~152℃（本发明中，将以上两种方法得到的羟戊基苯甲酸钾晶体分别命名为晶体Ⅰ和晶体Ⅱ）。上述重结晶溶剂毒性大，如氯仿，或沸点低、危险性高，如乙醚，将不适合规模化生产。另外，中国专利申请CN1523003A记载了由CN1382682A公开方法制备的羟戊基苯甲酸钾引湿性很强，对湿不稳定，在普通环境下放置易分解。因此，对羟戊基苯甲酸钾结晶进行进一步研究，找到性质稳定、结晶条件适合工业化的羟戊基苯甲酸钾结晶是对将该药品推向市场前极为重要的一项工作。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明人对羟戊基苯甲酸钾结晶进行了大量研究，对多种溶剂系统及结晶条件进行了考察，发现该化合物在多种溶剂系统中如乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇-乙酸乙酯、丙酮-氯仿、乙酸乙酯-石油醚（正己烷）、甲苯、乙腈等，均不能成功析晶或不能得到良好结晶。偶然地，发明人得到了一种新的羟戊基苯甲酸钾晶体，并且经稳定性考察，发现该晶体稳定性非常好，无引湿性且性质稳定，本发明中将该晶体命名为晶体Ⅲ。

因此，本发明一方面提供一种羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：7.0±0.2°、 20.9±0.2°。

在本发明一优选实施方案中，所提供的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射只在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰，其它位置均为相对强度小于10%、甚至小于5%的弱峰。

在本发明另一优选实施方案中，所提供的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射处在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰外，可进一步在7.0±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰。

在本发明另一优选实施方案中，所提供的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射处在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰外，可进一步在7.0±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2°、30.6±0.2°处有特征峰。

本发明所述特征峰一般指的是相对强度不低于10%的峰。

本发明另一方面还提供一种羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ的制备方法，包括如下步骤：将羟戊基苯甲酸钾粗品置于选自乙酸乙酯、异丙醚、或叔甲醚中的一种或两种以上的有机溶剂中进行重结晶，得羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ。

其中：