[发明专利]用TMC278预防HIV感染

说明书

本申请是申请日为2006年4月4日，申请号为200680011429.4(国际申请号为PCT/EP2006/061303)，发明名称为“用TMC278预防HIV感染”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及使用含有NNRTI TMC278的肠胃外制剂在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，其包括以较长时间间隔间断给药所述制剂。

发明背景

导致获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的人类免疫缺乏病毒(HIV)感染的治疗仍然是大的医学挑战。HIV能够逃避免疫压力、适于各种细胞类型和生长条件，并且对当前可供的药物治疗产生抗性。当前可供的药物治疗包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV蛋白酶抑制剂(PIs)以及最近的融合抑制剂。

如果单独使用，这些药物中的每一种仅仅能够短暂抑制病毒复制。不足的药效、不顺应性、有限的组织渗透和在某些细胞类型中的药物特异性限制是不完全抑制HIV的原因。这导致引入具有不同活性的几种抗HIV剂的联合治疗。通过引入“HAART”(高活性抗逆转录病毒疗法)取得了显著的进展，其在使用该疗法治疗的HIV患者群中导致发病率和死亡率的明显降低。即便是对于初步治疗，抗逆转录病毒疗法的当前原则也推荐这种三元联合治疗方案。然而，当前药物治疗都不能彻底清除HIV，并且长期治疗也不能将病毒复制抑制到不能再引起与AIDS有关症状发作的程度。

当前使用的抗HIV药物需要相对高剂量的频繁给药。需要给药的剂型的次数和/或量通常被称为“药丸负担(pill burden)”。由于种种原因，例如患者不得不需要花费更多的时间来服药，并且患者不得不储存和/或运输大量或大体积的药物，因此不希望高的药丸负担。高药丸负担还增加了患者不服用其全部剂量的风险，因此不能遵守规定的给药方案。除了降低患者的治疗效果外，还可能导致疾病产生的生物体或病毒对药物产生抗药性。

被HIV病毒感染的个体通常不知道他们携带病毒的事实，因此构成将病毒传染到他人的连续危险。即使是在发达国家情况也是如此，然而在许多不发达国家尤其是威胁，人们没有或仅具有有限的医疗护理条件，包括HIV诊断工具。因此，在与HIV传播的战斗中，HIV传播的预防成为关键部分。预防当前集中于避免性传播，特别是在感染高危人群中促进避孕套的使用，仔细监测存在HIV的血样，并且避免与潜在感染的主体的血液接触。

尽管有这些方法，但对于某些人群总是存在感染HIV的逼近危险。尤其是对感染患者提供医疗护理的那些，例如医师、护士和牙科医生。其它处于危险的人群为母亲感染的母乳喂养的婴儿，尤其是在代替母乳喂养不太明显的发展中国家。

因此，需要对HIV传播提供预防的其它方式。特别需要易于使用的有效预防方式。提供这样的预防方式为本发明的目标。

现已发现，以一星期或更长的时间间隔间断给药NNRTI TMC278的肠胃外制剂引起足以预防HIV传播的血浆水平。在处于感染危险的患者的药丸负担和药物顺应性方面，需要减少给药次数，这是有利的。

TMC278为当前处于临床研发中的NNRTI。该化合物为不仅对野生HIV显示显著活性，并且对多种其突变变种也具有活性的高效药物。化合物TMC278的药理学活性以及其多种制备方法已经公开在WO-03/16306中。并且其中举例说明了各种常规药物剂型，包括片剂、胶囊、滴剂、栓剂、口服溶液和可注射溶液。

发明概述

本发明一方面涉及含有有效量TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。

本发明另一方面涉及在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。

发明的详细说明

本发明中使用的化合物为TMC278(还称为R278474)或4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其为当前临床研发中作为HIV抑制剂的已知NNRTI。该化合物、其性质和制备已经公开在WO-03/16306中。