[发明专利]利托那韦作为雌激素受体调节剂的应用

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体涉及利托那韦、利托那韦的代谢物和/或利托那韦的代谢物衍生物和/或利托那韦的结构类似物作为雌激素受体调节剂的新用途。

背景技术

利托那韦（Ritonavir，RTV）为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。

近年有文献报导利托那韦能抑制肺癌、卵巢癌（Sato等，Int J Oncol,（2012），41(1):46-52；Kraus等，Blood Cancer Journal，(2013)，3, e103；Anjaiah等，J Thorac Oncol，（2011）, 6: 661–670；Kumar 等，Mol Cancer，（2009）, 8: 26.）。美国专利（US 8,501,792 B2）保护Desthiazolyl Ritonavir这一利托那韦的代谢物及相关衍生化合物用于治疗癌症，但该类化合物抗癌的相关机制不清楚，没有明确利托那韦抗癌作用的靶标蛋白。

雌激素能促进细胞的分裂增殖，刺激潜在的肿瘤生长。癌症的发生与体内雌激素水平有关。乳腺癌、子宫肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等与雌激素信号通路的异常有密切的联系。雌激素信号通路中的一个重要蛋白是雌激素受体（estrogen receptor, ER），ER是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员。核受体是一类能与DNA应答元件结合的配体依赖的转录调控因子，它们在生殖、发育和代谢等生命过程中起重要的调控作用。核受体信号通路的异常将导致癌症、不育、肥胖、糖尿病和骨质疏松等疾病，因此该家族是一类重要的药物作用靶标。雌激素在体内通过ER的介导而发挥其生理作用。到目前为止已发现两种雌激素受体，早期发现的雌激素受体称为ERα（Green等，Nature，(1986)，320:134-139）。第二种受体发现较晚，称为ERβ（Kuiper等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，(1996)，93:5925-5930）。ER包含6个结构域（A~F），它们组成4个主要的功能域，C端的E域组成配体结合域（LBD），该域决定ER与雌激素这一配体的特异性结合。雌激素受体调节剂指能与雌激素受体结合，并产生受体激动和/或拮抗作用的配体化合物，可分为雌激素受体激动剂、拮抗剂和选择性调节剂（兼具两种活性）。研究表明，雌激素受体调节剂和雌激素竞争性与癌细胞的雌激素受体配体结合域结合后，形成配体-受体复合物，引起ER构象改变，使DNA结合区不能暴露，不能激活基因的转录，从而拮抗激素的许多活性，是用于治疗激素相关癌症的一类非常重要的药物。目前已经商品化的雌激素受体调节剂包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬和氟维司群。但在不少患者的身上，这些药物的效果并不理想，即出现耐药及复发，英国剑桥大学的研究人员卡洛斯·卡尔达斯说，约三分之一的乳腺癌患者都对他莫昔芬等药物有耐药性，50%的患者复发（Bertone等，Lancet，（2005），365:101-102），因此需要发掘更多雌激素受体调节剂，供不同的耐药患者选择，提高治疗效果，延长患者生命。

发明内容

本发明的目的是提供利托那韦、利托那韦的代谢物和/或利托那韦的代谢物衍生物和/或利托那韦的结构类似物的一种新用途，此新用途是作为雌激素受体调节剂。

因此，本发明涉及利托那韦、利托那韦的代谢物和/或利托那韦的代谢物衍生物和/或利托那韦的结构类似物在制备预防或治疗与激素相关癌症药物中的应用。

利托那韦的代谢物的结构式如式1所示：

式1

所述的利托那韦代谢物的衍生物，结构如式2所示：

式2

所述的利托那韦的结构类似物，结构如式3所示：

式3

式2和式3中，R₁、R₂、R₃、R₄及R₅独立地为H或C1-6烷基或芳基或芳基C1－6烷基。