[发明专利]氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

氨曲南是一种人工合成的单环β-内酰胺抗生素，最早是由美国施贵宝公司开发，1984年在意大利首先上市，是第一个用于临床的单环的β-内酰胺抗生素。1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，并对相应产品进行制剂开发与产业化。氨曲南作为一种抗生素复方制剂，其为细菌杀菌剂，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。

但是氨曲南，在水中溶解度较小，溶解速度也慢，为了保证其溶解度和溶解速度，在氨曲南中加入一定比例精氨醵及其必要。

实际上，精氨酸在注射用氨曲南中扮演着重要的作用，首先，它具有增加氨曲南溶解度和溶解速度、调节pH的作用，如果精氨酸过少，溶液的pH过低，氨曲南溶解不澄清，精氨酸过多，溶液的pH升高，注射时刺激性较大。其次，精氨酸具有促进氨曲南稳定的作用，精氨酸能减少氨曲南的开环杂质，氨曲南和其他β-内酰胺类药物一样，其单酰胺环在氨曲南与精氨酸混合不均或在湿、热的情况下也容易开环，形成开环氨曲南，开环氨曲南是氨曲南的一种主要杂质，他的存在一方面降低了药物的含量，导致药物的效价降低，使应用氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，另一方面，和其他β-内酰胺类药物类似，β-内酰胺开环后，形成活性靶点，容易发生自身聚合，形成高聚物（高分子杂质）。高聚物或高分子杂子的含量直接影响过敏反应的发生率，减少开环氨曲南杂质含量，就可以控制内源性过敏反应发生率。

正是因为上述原因，加入一定比例精氨酸，并让精氨酸与氨曲南充分混合均匀，在生产、运输、储存等振动过程中两种成分不分层就显得特别重要。

在现有的生产技术中，注射用氨曲南（精氨酸）通常采用三种方法生产，其一是将氨曲南与L-精氨酸按照一定比例溶解于水中，进行无菌无热源处理后进行了冷冻干燥；其二是采用氨曲南β晶型，与晶体或结晶性粉末或无定形L-精氨酸混合后，直接无菌分装获得；其三是采用氨曲南与L-精氨酸在有机溶剂中成盐，重结晶获得的固体直接无菌分装。

然而，以上三种方法均存在优缺点，首先，采用冷冻干燥法获得的注射用氨曲南精氨酸，其氨曲南含水量大，氨曲南为无定形的粉末，遇光、热不稳定，包括开环氨曲南杂质在内的杂质明显增大，药品有效期短。同时，生产耗能大，生产规模受冻干机等条件限制。

其次，氨曲南β晶型与L-精氨酸混合后无菌分装，其中氨曲南与L-精氨酸难于混合均匀，分装过程中的振动也容易导致两成分分层，使每瓶中氨曲南与L-精氨酸的比例相差大，每瓶之间的澄清度，pH值及刺激性均不同。此外，在储存、运输、分装时的振动，容易导致两种成分分层，混合不均，氨曲南与L-精氨酸不能全面接触和保护，导致每瓶之间的氨曲南溶解度、溶解速度，稳定性等不一致。

第三，采用氨曲南与精氨酸成盐后，重结晶的方法，其优点是能保证两种成分分装剂量，比例，稳定性，缺点是要使用和损耗有毒的有机溶剂，不仅对身体可能造成有害影响，对环境也不友好。

发明内容

本发明的目的就是为了克服氨曲南和精氨酸的组合共存时不稳定的缺陷，提高药品质量，提供一种氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法，具体技术方案如下：

作为进一步改进，乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

作为进一步改进，骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。一种氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

作为改进，各成分重量份数为：

作为进一步改进，还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为0.8-5份。