[发明专利]丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

丙氨酰谷氨酰胺又名N-（2）-L-丙氨酰-谷酰胺，英文名L-alanyl-L-glutamine,化学名称为N（2）-L-丙氨酰-谷氨酰胺，分子式C₈H₁₅N₃O₄，分子量217.22，结构式为：

丙氨酰谷氨酰胺首先由德国森尤斯（Fresenius,AG）研制，1999年进口到中国。1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，其中海南灵康制药有限公司为“丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体制备技术及制剂开发与产业化”的实施单位。

丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等重伤病人的治疗和恢复有重要作用，可缩短患者总住院时间。临床研究表明，使用Gln对严重代谢疾病（如烧伤/外伤/大手术、急慢性感染、骨髓移植和多器官功能障碍综合症）、肠道功能不全（如肠炎短肠综合症和放化疗所致粘膜损害）、免疫缺乏综合症（如艾滋病、危重病或骨髓移植后伴发的免疫功能低下）等疾病具有良好的治疗效果。丙氨酰谷氨酰胺的使用能较好地维持血循环中淋巴细胞总数，缓解手术及化疗导致的免疫抑制，这可能与Ala-Gln提供给淋巴细胞充足的呼吸燃料有关。丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养的使用是十分有效的，能减轻胃肠癌手术化疗患者机体的蛋白分解，有效地改善氮平衡，维持血循环中淋巴细胞的数目，从而改善患者营养状况，增强机体对手术及化疗的耐受性。

国内外已经公开了多种合成丙氨酰谷氨酰胺的方法。但是这些方法制成的丙氨酰谷氨酰胺存在纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、活性低等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使丙氨酰谷氨酰胺具有纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、活性好等优点。

为解决上述技术问题，本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，经过氨化反应制得丙氨酰谷氨酰胺粗产物，然后经过洗涤、重结晶获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺，再经过干燥、气流超细粉碎、冻干获得。

为解决上述技术问题，本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1，以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，在常压下进行反应，浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；

步骤2，在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水甲醇，搅拌，抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；

步骤3，将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，将获得的水溶液升温至75℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺；

步骤4，将结晶的丙氨酰谷氨酰胺进行离心洗涤，干燥；

步骤5，将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用气流粉碎成超细粉体，然后将丙氨酰谷氨酰胺的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂。

作为本发明的改进，该步骤5中气流粉碎的气流速度为350～450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。

作为本发明的改进，该步骤5中气流粉碎采用多级粉碎。

作为本发明的改进，该步骤1中甲基肼以化学计量过量10%进行反应，反应温度为55～65℃，反应时间为15～18小时。

作为本发明的改进，该步骤2中加入的无水甲醇的量为丙氨酰谷氨酰胺体积的80%，丙氨酰谷氨酰胺的滤饼用甲醇进行洗涤3次。

作为本发明的改进，该步骤3中加入的乙醇为无水乙醇，水溶液与无水乙醇的体积比为1：2。

作为本发明的改进，该步骤3的梯度降温过程包括2个降温区间：在第一个降温区间中，温度从75℃以3℃/小时的速度均匀降至40℃；在第二个降温区间中，温度从40℃以5℃/小时的速度均匀将至0℃。

作为本发明的改进，该步骤4中干燥方式为真空烘干方式。