[发明专利]一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法。

发明背景

芬太尼和柠檬酸芬太尼是合成的麻醉性止痛药，已在动物试验中证明它的止痛活性效力是吗啡的约200倍。目前，用于经皮吸收类型的含有芬太尼的储存器型长效制剂市售可得，用于减轻癌症造成的疼痛，所述制剂可实际在有效水平保持芬太尼血浓度M至72小时。

然而，用于经皮吸收的这些储存器型长效制剂的缺点是，在施用后药物吸收相当慢，并且只在初始施用后12至M小时后血浓度达到有效水平，因此，它们不能产生即刻止痛作用，原因是由于它们为储存器型制剂，它们具有流体渗漏问题，并且它们由于含有乙醇而对施用损伤刺激性很强。

到目前为止，已尝试制造用于经皮吸收的基质型贴剂，作为解决以上问题的手段。例如，使用丙烯酸类粘合剂的经皮吸收的制剂已商业化。然而，丙烯酸类粘合剂一般药物释放差，引起以下问题，即只有通过增加主要药物的含量才可达到所需的药物释放水平（专利文献1)。主要药物含量增加导致其它问题，例如在储存期间主要药物结晶的问题和施用后在制剂中的残余芬太尼问题。

另一方面，虽然在专利文献2和3中也已公开其中用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（以后缩写为“SIS”）作为主要基质（基于SIS的制剂）的含有芬太尼的贴剂。

[专利文件1]日本专利公布（Tokuhyo)A2004-524336

[专利文件2]WO2003/070228

[专利文件3]日本专利公布A2008-273865。

待本发明解决的问题

中国药典（2005年版）收载了芬太尼贴剂、透皮贴剂和贴片。本发明通过采用氨丁三醇来溶解芬太尼，从而解决芬太尼在水中溶解性不佳的问题，提高芬太尼对皮肤的穿透性，使芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。

本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

发明内容

本发明提供一种新的芬太尼半固体状凝胶，可完全溶解并分散于凝胶剂中，可有效透过皮肤，迅速吸收，从而达到较好的疗效。

一方面，本发明提供一种芬太尼凝胶制剂，其中，按照重量百分比包括以下组分：

另一方面，本发明涉及一种芬太尼凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：将卡波姆置处方总配量50%的纯水中，浸泡24小时；将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用；将芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用；将依地酸二钠和剩余的纯水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和芬太尼溶液加入至卡波姆中，搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.0-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得芬太尼凝胶制剂。

本发明通过采用氨丁三醇来溶解芬太尼，从而解决芬太尼在水中难溶解的问题，提高芬太尼对皮肤的穿透性，使芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。

本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。