[发明专利]光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成、有机合成领域，涉及一种光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法。

背景技术

丹参素是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）中的主要药用成分，具有广泛的生理药理学活性，临床上应用于扩张冠状动脉、抑制血小板聚集和心肌细胞凋亡、抗血栓和防止动脉粥样硬化、保肝护肝、抗炎和增强机体免疫等。

大量研究表明，化学合成的(±)-丹参素与天然的(R)-丹参素在药理、药效以及药代方面明显不同，甚至表现出相反的活性。同时，根据新药申报的标准，要求区分化合物的不同异构体（包括对映异构体和非对映异构体）为不同的化学实体。因此，对于丹参素这样一类只有一个手性中心的化合物来说，(R)-丹参素和(S)-丹参素是两种不同的化学实体。

(R)-丹参素中手性羟基的构建是整个合成过程中的难点，也是合成工艺中成本最高的部分，因此，开发和研究高产率、高选择性、低成本的手性羟基的构建方法是丹参素类药物研发的关键。

现有的构建该手性中心的方法主要有外消旋体的拆分、酶的专一性还原、原料引入手性中心及苯乙烯类化合物的催化剂氢化等方法。外消旋体拆分法是将等量的(R)和(S)-丹参素混合物通过手性环境来得到单一的(R)-丹参素，这无疑会浪费一般的原料；酶专一性还原法能得到较高的光学纯度，但是对底物的适应性较差；原料引入手性中心是成本较低的合成方法，但是在合成过程中容易出现消旋化，即光学纯度较低；催化剂氢化法一般需要较高的反应压力和较为苛刻的反应条件，不适合于大量合成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光学纯丹参素及其衍生物的不对称合成方法。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

该合成方法包括以下步骤：

1）将苯甲醛或苯甲醛衍生物依次经Knoevenagel缩合以及水解得到丙酮酸类化合物；

2）将丙酮酸类化合物经过不对称还原反应合成得到α-羟基丙酸类化合物，或者将丙酮酸类化合物先与醇进行酯化，再进行不对称还原反应得到α-羟基酮酸酯类化合物。

所述α-羟基丙酸类化合物为具有如式I-1所述结构的化合物，α-羟基酮酸酯类化合物为具有如式I-2所述结构的化合物：

其中，R¹为H、OH、OCH₃、OCOCH₃或OCOPh，R²为H、OH、OCH₃、OCOCH₃或OCOPh，R³为CH₃、Bn、BnCH₂、i-Pr、t-Bu或金刚烷基。

所述R¹以及R²为羟基时，所述合成方法还包括以下步骤：在Knoevenagel缩合前，对R¹以及R²进行保护。

所述不对称还原反应中采用金鸡纳碱类相转移催化剂作为手性催化剂，金鸡纳碱类相转移催化剂为具有如式II所述结构的化合物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阳离子为金鸡纳碱的衍生物，金鸡纳碱类相转移催化剂的阴离子为溴负离子或氯负离子：

式II中，R⁴为H、OH、OCH₃、OCOCH₃或OBn；R⁵为OH、OCH₃、OCOCH₃、OBn或OCOPh；R⁶为苯基、萘甲基、苄基、取代苄基或9-蒽甲基。

所述不对称还原反应采用两相或三相体系，采用的还原剂为碱金属硼氢化物或取代的碱金属硼氢化物，反应的温度范围为-20℃至60℃，反应时间为2-24h，反应完成后进行产物分离，分离的步骤依次包括萃取、蒸出溶剂以及柱层析。

所述两相体系为液/液两相体系，所述三相体系为固/液/液三相体系，两相或三相体系中一个液相为水，另一个液相为芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物或乙腈。

所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，或者所述还原剂为氰基或三乙酰氧基取代的硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。

所述合成方法还包括以下步骤：将α-羟基丙酸类化合物与醇进行酯化得到α-羟基酮酸酯类化合物。

所述酯化在Steglich酯化反应条件下进行。

所述步骤1）具体包括以下步骤：