[发明专利]一种纳米粒及其制备方法、应用、制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种纳米粒及其制备方法、应用、制剂。

背景技术

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，其死亡率在恶性肿瘤中居第三位，据世界卫生组织统计，世界各地原发性肝癌发病率都有上升趋势，其中近50%的新发病例出现在中国。因此，如何预防和治疗肝癌成为了现代医学研究的热点。

近年来，中药抗肿瘤有效成分的研究取得了丰硕成果，已从中药中成功地分离出多种具有抗肿瘤作用的化学成分。α-常春藤皂苷（α-Hed）是从中药白头翁中提取出的活性成分，其化学名称为常春藤皂苷元3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，分子量为750.45，结构式如式I所示。研究表明α-常春藤皂苷（α-Hed）对多种恶性肿瘤均具有较强的抗肿瘤活性，研究报道其对乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞具有较强的细胞毒作用，其IC₅₀分别为0.7、0.9μg/mL，诱导两种细胞的凋亡率分别为38.9%和28.9%。对肺癌细胞A549、结直肠癌细胞DLD-1及正常皮肤成纤维细胞WS1的IC₅₀分别为33、60、30μmol/L。对喉鳞状细胞癌HEp-2细胞、结肠癌HT-29细胞及胰腺癌PaCa-2细胞具有较强的细胞毒作用和诱导细胞凋亡作用。α-常春藤皂苷在体内外对肝肿瘤也具有极为显著的抑制活性，对Bel-7402细胞的最大抑制效应在70%以上，IC₅₀为25.70μg/mL；对SMMC-7721细胞的最大抑制效应在65%以上，IC₅₀为22.40μg/mL。体内对小鼠肝癌H22实体瘤有明显的抑制活性，不同剂量组（50、100、200mg/kg，i.g）对小鼠肝癌生长的抑制率分别为28.3%、48.66%及70.59%，呈现较好的剂量效应关系。人肝癌Bel-7402裸鼠移植瘤实验结果表明：α-Hed低、中、高剂量（50、100、200mg/kg，ig）和环磷酰胺组于给药后体重均出现下降，肿瘤增殖率分别为54.7%、35.1%、28.6%和32.5%，抑瘤率分别为22.44%、41.01%、40.05%和47.32%。但由于α-常春藤皂苷水溶性较差，动物实验时仅能灌胃给药，导致生物利用度较低，腹腔及静脉注射给药较为困难，影响其进一步应用及研究。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种纳米粒及其制备方法、应用、制剂。通过将α-Hed和GC制备得到纳米粒，该纳米粒外观圆整，分布均匀，且粒径分布均匀，药物（α-Hed）均匀分散在GC中，释药具有一定的pH敏感性和缓释特性，可发挥主动靶向性作用，提高了药物的体内生物利用度，具有较好的抗肝肿瘤作用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种纳米粒，包括α-Hed、GC和磷脂。

靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS）是二十世纪七十年代开始兴起的新型药物输送系统，主要包括被动靶向、主动靶向和物理化学靶向三种靶向机制，其中主动靶向主要是用修饰的具有特殊亲和力的药物载体作为“导弹”，利用其特异性识别功能可以智能化地将药物定向运送到目标部位而发挥药效，其靶向效果显著优于被动靶向和物理化学靶向。目前研究显示主要有两种机制可以实现肝肿瘤主动靶向目的：受体介导和抗体介导。在哺乳动物肝实质细胞朝向肝窦一侧的细胞膜上有去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR），它是一种专一性识别末端含有半乳糖或乙酰氨基半乳糖的糖蛋白，每个细胞含有约20万个ASGPR的结合位点，通过将药物、载体（或外源性基因）经半乳糖基或N-乙酰半乳糖胺基修饰（或偶联），可以成功的将它们导向肝实质细胞，达到靶向目的。N-乳糖酰壳聚糖（GC），也称为半乳糖化壳聚糖，是将壳聚糖与乳糖衍生物乳糖酸进行酰化反应，将半乳糖基偶联至壳聚糖上而制得，不但可改善其溶解性及体内降解速度，还能够被ASGPR识别，从而成为新型肝靶向药物载体。

在本发明中，以N-乳糖酰壳聚糖（GC）作为载体，将α-Hed制得纳米粒制剂，可以改善α-Hed药物的溶解性及生物相容性，进而提高其体内相对生物利用度；利用GC的受体介导功能，使其具备一定的肝肿瘤靶向性。