[发明专利]包含比拉斯汀及甾族化合物的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及药物领域，具体地说，本发明涉及包含比拉斯汀及甾族化合物的药物制剂，并用于预防变态反应。特别地，本发明涉及鼻用和眼用药物产品和制剂。

发明背景

变态反应一般包括与变态反应有关和与血管舒缩有关的症状以及与鼻病毒有关的症状。已知将抗组胺药用于鼻喷雾剂和滴眼剂以治疗与变态反应有关的症状。因此，例如，已知将抗组胺药比拉斯汀（Bilastine）用作抗季节性或常年性变应性鼻炎的鼻喷雾剂，或者用作抗季节性和常年性变应性结膜炎的滴眼剂。

比拉斯汀（Bilastine）是一种无镇静作用的高选择性组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹，本品安全性好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性，其化学结构式为：

比拉斯汀为西班牙FAES公司开发的第二代抗组胺H1受体拮抗剂，用于一日1次口服治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹。剂量规格：比拉斯汀20mg/片。比拉斯汀系新型长效组胺拮抗剂，能选择性拮抗周围H1受体而对毒蕈碱受体无明显的亲和性。20世纪80年代，非镇静的第二代H1受体拮抗剂上市，这鼓舞了Faes制药公司决定开发安全、有效的新型H1受体拮抗剂：起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质（即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄）。

在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：比拉斯汀安全性好，无常用抗组胺药物存在的本品安全性好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在CN1290843中有提及。

还已知用抑制鼻和眼炎症的皮质甾类治疗这些症状。已知的鼻用皮质甾类例如有倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德和cyclosenide。已知用于眼抗炎用途的皮质甾类包括例如倍他米松钠、地塞米松钠和醋酸强地松龙。

但是，非常期望提供一种在药学可接受的制剂中联合抗组胺药治疗和甾族化合物治疗的效果的治疗剂，所述治疗剂原位耐受，不显著破坏组成药物的效力。

通过研究，现已令人非常惊奇地发现，比拉斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物，可以有利地与甾族化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物组合，以提供稳定、且非常有效的组合产品或制剂，优选用于鼻或眼治疗。所述组合可以在一次给药或服药方案中提供比拉斯汀的抗组胺性质和甾族化合物的抗炎(和/或其它)性质，而没有两者之间的任何明显干扰，或者原位不良反应。

发明内容

一方面，本发明提供一种药物制剂产品，其包含比拉斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物，以及甾族化合物，优选皮质甾类，或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物，该制剂优选为适于鼻内或眼内给药的形式。

本文所用的术语“生理功能性衍生物”指本文所述的任何具体治疗剂的化学衍生物，其具有与游离碱治疗剂相同或类似的生理功能，并且例如可以在体内转化成游离碱。根据本发明，生理功能性衍生物的实例包括酯。

本发明的制剂的优选形式为滴鼻剂、滴眼剂、鼻喷雾剂、鼻吸入溶液或气雾剂或吹入粉末。

本发明的优选实施方案可以包含比拉斯汀或一种或多种其盐以及可以为倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德或cyclosenide的甾族化合物的稳定水溶液，其可以吸入溶液、加压气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂的形式使用；在特别优选的实施方案中，以喷雾剂(优选鼻喷雾剂)的形式使用。例如，该喷雾剂可以通过使用常规喷雾挤压瓶或泵汽化器来形成。此外，还可以使用压缩气体气雾剂。

在一些实施方案中，每一次开动应该释放0.005-2mg比拉斯汀和0.05-0.15mg甾族化合物。

该制剂优选含有防腐剂和/或稳定剂。这些包括，例如：乙二胺四乙酸(依地酸)及其碱金属盐(例如二碱金属盐如二钠盐、钙盐、钙-钠盐)、对羟基苯甲酸低级烷基酯、氯己定(例如为乙酸盐或葡糖酸盐的形式)和硼酸苯汞。其它适宜的防腐剂为：药用季铵化合物，例如十六烷基氯化吡啶鎓、一般称为“cetrimide”的十四烷基三甲基溴化铵、一般称为“苄索氯铵”的苄基二甲基-[2-[2-[p-(1，1，3，3-四甲基-丁基)苯氧基]乙氧基]氯化铵和肉豆蔻基氯化甲基吡啶鎓。这些化合物中的每一种可以0.002-0.05％，例如0.02％(重量/液体制剂体积，否则为重量/重量)的浓度使用。但是，季铵化合物中优选的防腐剂为烷基苄基二甲基氯化铵及其混合物，例如一般称为“苯扎氯铵”的化合物。