[发明专利]一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂

说明书

本申请提供了一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂。所述的药芯组合物包含100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，5～200重量份的药物，0～50重量份的表面活性剂，0～200重量份的起控释作用的骨架材料，100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和0～20重量份的其他药学上可接受的辅料，其中，所述低水溶性活性药物为在水中溶解度不超过1mg/mL的药物，其包括了溶解度不超过0.1mg/mL的在水中难溶或者不溶的药物，以及溶解度为大于0.1mg/mL且小于等于1mg/mL的在水中极微溶解的药物；所述表面活性剂为阴离子表面活性剂；所述其他药学上可接受的辅料包括选自粘合剂、着色剂和润滑剂的一种或多种。

技术领域

本发明涉及制剂技术领域，包括提供一种适用于低水溶性药物的控释给药的药芯组合物、含有该药芯的控释药物制剂。

背景技术

据统计，全世界有80%的新药是水难溶性的，这些药物因极低的水溶性导致口服生物利用度低，选择合适的增溶技术可以明显地改善药物的溶出和口服吸收。采用增溶技术的速释制剂，虽然能够显著地提高生物利用度，但往往也带来了比普通制剂更高的血药浓度波动现象，血药浓度快速达峰，同时也快速下降，对治疗效果不利。尤其是对于一些治疗窗窄的药物，剧烈的血药浓度波动，容易产生急性毒性，用药安全性问题突出。

口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释药或延迟释药（见“缓释与控释药物转运系统”，3-6页，JR Robinson编，Marcel Debber公司出版）。美国ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵片，自1983年以来已经有十多个产品上市。渗透泵控释制剂是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，口服渗透泵片因其具有零级释放特性，释药行为不受环境因素（胃肠道蠕动、pH和进食状况等）影响以及体内外相关性好等特点，受到人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种。单室渗透泵（elementaryosmotic pump,EOP）是渗透泵控释片的第一代产品，多适用于水中溶解的药物（通常溶解度为5-30g/100mL），而难以用于水中溶解度低的药物。推-拉型渗透泵（push-pull osmoticpump,PPOP）的片芯不是单层片，而是由双层或三层片构成，片芯中的一层是由药物、亲水聚合物和其他辅料组成，可以称之为含药层；片芯的另外一层是由亲水性聚合物、渗透压促进剂和其它辅料组成，可以称之为助推层。片芯外包有半透膜，并在半透膜含药侧开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外界环境相连。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔和半透膜进入片芯，在含药层中，低水溶性药物与亲水聚合物迅速水化形成具有一定粘度的混悬液；在助推层中，亲水聚合物吸水后体积有所膨胀，推动含药层中的混悬液从释药孔中释出，达到恒速释药的目的。（见Santus和Baker的“渗透性药物释放：专利文献综述”，Journal of Controlled Release35(1995)1-21）。

目前，国外制药公司已经有几个难溶性药物采用PPOP技术制成一天给药一次的渗透泵型控释制剂，像拜新通（Procardia XL，硝苯地平）、瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪）都获得了良好的治疗效果。在这些制剂中使用的亲水聚合物首选都是采用聚氧乙烯（PEO）作为主要的功能性辅料。中国专利200610113725.7提出亲水聚合物可以采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物。但是这些普通的亲水聚合物对低水溶性药物都没有显著增溶作用，低水溶性药物是以混悬液形式从片芯释药，对于大剂量低水溶性药物（剂量/溶解度之比>1000mL）而言，采用上述形式的渗透泵片尽管能够实现药物从片芯中恒速释放，但是释放出的混悬液中药物在胃肠道（特别是在水含量极少的结肠部位）不能溶解，仍然无法被机体吸收，甚至重新结晶析出，导致生物利用度低。

美国专利5874418公开了活性药物与硫代烷基醚-β-环糊精（SAB-β-CD）的物理混合物制备的固体控释制剂，在体外呈现良好控制释放的效果。但是该系统中，SAB-β-CD合成工艺复杂、辅料来源受限制，并且仅适用于对能与SAB-β-CD形成包合物的这类药物具有增溶效果。