[发明专利]一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，属于医药化学技术领域。 

技术背景

双功能螯合剂是放射性核素与靶向载体连接必不可少的桥梁，在分子影像学研究中起着至关重要的作用。所谓双功能螯合剂就是同时含有两个反应基团的一类螯合剂，通常情况下反应基团是羧基和杂环上配位原子，其中羧基上连接的辅基反应基团能够与肽、蛋白中的氨基或巯基等基团定位反应形成稳定的共价键；另外杂环上配位原子易与金属核素如⁶⁸Ga、⁶⁴Cu等生成稳定的络合物。 

p-SCN-NODA的化学名称为1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对异硫氰基苄基，其化学结构如下： 

p-SCN-NODA是一种性能优良的双功能螯合剂，但是现有技术中对于p-SCN-NODA及其盐类制备方法的报道非常少，仅在文献Biorg.Med.Chem.20(2012),5941-5947中对p-SCN-NODA的制备方法进行了研究，该文献中公开的合成路线如下所示： 

具体制备步骤为：（1）以1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯为起始原料，与4-硝基苄基溴反应制得1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基，采用柱层析方法对产物进行分离纯化；（2）在1,4-二氧六环溶剂中用HCl进行脱羧基保护基团的反应，制得1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基；（3）在10%Pd/C催化剂的存在下，化合物经氢气还原生成1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基；（4）将化合物与硫光气反应得到p-SCN-NODA。 

上述现有技术中的制备方法虽然能够制得p-SCN-NODA，但其仍存在的缺点在于：上述方法在制备中间体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基(b)时，使用的起始原料是价格昂贵的化合物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯(a)，从而导致p-SCN-NODA的制备成本较高，经济性较差。 

发明内容

本发明解决的是现有技术中以1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯为起始原料制备p-SCN-NODA时制备成本较高、经济性较差的问题，进而提供一种适合于工业化生产、成本低廉、操作简单的p-SCN-NODA的合成 方法。 

本发明解决上述技术问题的技术方案为： 

一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，包括如下步骤： 

（1）向溶解有1,4,7-三氮杂环辛烷I的有机溶剂中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，所述溴乙酸叔丁脂与1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.1:1～2.3:1，在0～30℃、搅拌条件下进行反应，反应完成后，蒸干所述有机溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II； 

（2）在室温下，将摩尔比为1:1-1:1.2的1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴在无水乙腈中进行反应，反应完成后，蒸干无水乙腈，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III； 

（3）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III在酸溶剂中进行脱羧基保护基团的反应，反应完成后，蒸干所述酸溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV； 

（4）在10%Pd/C催化剂的存在下，用氢气还原所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V； 

（5）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V溶解于氯仿和水的混合溶剂中，加入碳酸钙，再缓慢加入硫光气，在室温、搅拌条件下进行反应，反应完成后，抽干所述混合溶剂得到粗品，所述粗品经HPLC制备分离得到所述双功能螯合剂p-SCN-NODA； 

在步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。 

在步骤（1）中，蒸干所述有机溶剂后，将残留物用水溶解，用0.1-1M的HCl调节pH至3.0-3.5，加入无水乙醚将杂质萃取去除，再向萃取后剩余的水相中加入0.1-1M的NaOH，用二氯甲烷萃取两次，对二氯甲烷萃取液进行浓缩，浓缩后的萃取液经过静置重结晶制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II。