[发明专利]埃索美拉唑镁三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制备方法，特别是涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑（Esomeprazole），化学名为：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式为C₁₇H₁₉N₃O₃S（如下式I所示），分子量为345.42。埃索美拉唑是奥美拉唑（Omeprazole）的左旋异构体，即(S)-异构体，是全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI），由于其具有更高的生物利用度、胃内pH>4的时间更长，用药量低且疗效显著，因而具有更广的临床应用前景。

（式I）

目前，埃索美拉唑的制备方法主要有以下几种：（1）外消旋体拆分法，通过在奥美拉唑分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体异构，经分离纯化后将引入的手性基团解离，得到单一对映异构体的埃索美拉唑，此方法的缺点是收率低、成本高；（2）生物化学法，采用微生物进行选择性氧化奥美拉唑硫醚，得到单一对映异构体的埃索美拉唑，此方法的缺点是设备要求高、成本高，不利用大规模生产；（3）不对称氧化法，在手性配体和催化剂的存在下，对映选择氧化奥美拉唑硫醚成亚砜，得到单一对映异构体的埃索美拉唑，此方法的优点是收率较高、成本低、设备要求低、操作简便、危险性小。

由于埃索美拉唑不稳定、极易分解，往往将其制备成碱性盐，例如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐等，而具有生物活性并且可应用于临床的是埃索美拉唑钠和埃索美拉唑镁三水合物。研究表明，埃索美拉唑镁三水合物具有较优的药效。

埃索美拉唑镁三水合物的制备主要有以下两种方法：（1）先合成埃索美拉唑，通过重结晶对埃索美拉唑进行纯化，将纯化后的埃索美拉唑溶于二氯甲烷中，然后加入氢氧化钠溶液成盐析出，再加入无机镁盐置换，干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物；（2）先合成埃索美拉唑，将埃索美拉唑溶于甲醇中，然后加入氢氧化钾和晶种搅拌过夜，析出埃索美拉唑钾，再将埃索美拉唑钾溶于甲醇中，加入无机镁盐置换，加热干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物。由于埃索美拉唑镁三水合物中含有三个结晶水，若对终产物采用溶剂进行精制纯化，结晶水容易脱离，因此，现有的制备方法都需要先对中间体--埃索美拉唑或者埃索美拉唑钾进行纯化，否则所制得的终产物难以达到质量标准。但由于中间体埃索美拉唑的稳定性差，极易分解；而中间体埃索美拉唑钾又极易吸潮、不易干燥，因此，对中间体进行分离纯化的方式，导致了制备工艺繁琐、难度大、生产周期长以及产品收率低等问题。

发明内容

基于此，有必要针对现有技术所存在的问题，提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该制备方法具有产物纯度高、产率高，工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。

一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：

1）取奥美拉唑硫醚（化学名称为：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑），然后加入手性配体、催化剂和有机溶剂，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物；

2）加入无机氧化剂进行氧化反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑；

3）加入无机碱水溶液进行提取，使步骤2）得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐而溶解于无机碱水溶液层；

4）向步骤3）得到的无机碱水溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。

在其中一个实施例中，在步骤1）中，所述的手性配体为D-酒石酸二乙酯，所述的催化剂为钛酸四异丙酯，所述的有机溶剂为乙酸正丁酯或者乙酸正戊酯，反应体系中还添加有水。

在其中一个实施例中，在步骤1）中，手性配体的用量为奥美拉唑硫醚的0.2～2.0当量，优选的是0.3～0.8当量；催化剂的用量为奥美拉唑硫醚的0.2～2.0当量，优选的是0.3～0.8当量；有机溶剂的用量为奥美拉唑硫醚重量的3～6倍；水的用量为奥美拉唑硫醚重量的0.5%～1%。

在步骤1）中，水的用量控制为奥美拉唑硫醚重量的0.5%～1%，若水的用量过多，会使催化剂钛酸四异丙酯遇水分解；若水的用量过少，则难以形成奥美拉唑硫醚手性复合物。

在其中一个实施例中，在步骤2）中，所述的无机氧化剂为次氯酸钠溶液，其有效氯含量为4%～5%；所述次氯酸钠溶液的用量为奥美拉唑硫醚重量的3～5倍，优选的是3.5～4.5倍。