[发明专利]喹唑啉衍生物的制备方法及其用途

说明书

本发明公开式(I)所示的喹唑啉衍生物及其盐其中Z为‑NH‑，‑O‑；R₁，R₂代表C_1‑3烷氧基或氢；R₃为4‑氟、4‑氯、2‑氯、4‑溴、2,4‑二氯、4‑甲基、4‑甲氧基、氢、4‑三氟甲基、2,4‑二甲氧基。本发明涉及式(I)化合物和其盐的制备方法及其用途。该类化合物或其盐对大肠癌细胞株HCT‑116人肺癌细胞株A549及乳腺癌细胞株MCF‑7具有很强的抑制活性。该类化合物抗癌活性广谱，可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。

技术领域

本发明属药物合成技术领域，涉及一类结构新颖的喹唑啉衍生物，具体涉及4-位被异噁唑杂环取代的喹唑啉衍生物的制备及含该类衍生物的药物组合物及其用途。该类化合物或其盐对大肠癌细胞株HCT-116人肺癌细胞株A549及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。该类化合物抗癌活性广谱，可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。

背景技术

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，是人类第二大致死病因，仅次于心脑血管疾病。根据世界卫生组织统计，2008年全世界约有760万人死于癌症，占全年总死亡人数的13%。导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。尤其是近年来肺癌成为发病率最高的肿瘤，世界卫生组织公布的数据表明，在2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1.61亿人，占癌症总发病人数的13%。大部分癌症发现时已是中期至晚期，治疗总体效果较差，尤其是多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重，癌症已对人类的生存造成巨大威胁。因此，必须开发出活性高、副作用低的新型抗癌药物来满足临床的需求。

传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药物主要作用于细胞的DNA、RNA和微管蛋白等，并且大多数是非选择性的。在杀伤癌细胞的同时，对机体的正常细胞也有杀伤力。因此传统的抗癌药物大部分选择性差、毒副作用强、易产生耐药等。

为了克服传统抗癌药物的这些缺点，基于靶向抗癌药物的开发成为了热点。确切的作用靶点是靶向药物研发的关键，表皮生长因子受体酪氨酸激酶(Epidermal GrowthFactor Receptor Tyrosine Kinase,EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，广泛地分布于人体各组织的细胞膜上，其在大多数肿瘤(如：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中过表达，EGFR的胞内区有三磷酸腺苷(ATP)的结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性的与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。因此EGFR受体已作为设计合成抗肿瘤药物经久不衰的靶点之一。基于该受体所开发的抗肿瘤药物在临床研究中也已经取得了显著的疗效。其中以喹唑啉为母核的小分子化合物研究最为突出。

基于EGFR受体和以喹唑啉为母核的小分子抗肿瘤药物如：吉非替尼(易瑞沙)、厄罗替尼(特罗凯)和拉帕替尼已相继被FDA批准用于临床。浙江贝达药业公司研发的基于厄罗替尼的EGFR受体抑制剂埃克替尼(凯美纳)，三期临床研究表明其疗效和吉非替尼相当，安全性更好，给药剂量和方案更适合中国人，已于2011年6月被中国食品药品监督管理局批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

专利申请公开号WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38994、WO98/13354、WO00/55141、WO00/56720、WO02/41882、WO03/82290、EP566226和EP837063公开了在4-位上携带苯胺基取代和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉化合物，具有受体酪氨酸激酶抑制活性。上述所有文献引入本文作为参考。

专利申请公开号WO03/082831公开了在6-位上被杂环基氧基或杂环基烷氧基取代的4-(2，3-二卤代苯胺基)喹唑啉化合物，所述化合物是erbB尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。上述所有文献引入本文作为参考。