[发明专利]一类新的具有神经保护功能的多肽

说明书

本发明涉及一类新的具有神经保护功能的多肽。本发明还涉及所述多肽的衍生物及其应用，以及含有该多肽或其衍生物的药物组合物。本发明多肽分子量小，能够穿透各种眼组织屏障；水溶性好，能在中性泪液、房水和玻璃体液中保持较高的浓度等。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及一类新的具有神经保护功能的多肽。

背景技术

临床上许多眼部疾病，虽然它们的病因及发病机制不同，但它们最终都会引起视网膜神经细胞的损伤，导致视力不可逆的下降。这些疾病包括青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜动静脉阻塞等。例如青光眼，它是一组由病理性眼内压升高或者视神经血流灌注压减少等多种因素启动复杂的损伤机制，最终导致视网膜神经节细胞凋亡、视力不可逆性损伤的疾病。研究表明，控制眼内压并不能完全缓解青光眼视神经的损伤，青光眼甚至可以发生在正常眼压人群中，提示对于青光眼的治疗应当重视视神经的保护。同样，糖尿病性视网膜病变虽一直以来被认为是微血管病变，但神经细胞损伤在疾病发展中的作用越来越为人们所关注。

视神经保护的方法有多种，如通过药物口服、局部滴眼或玻璃体腔内注射以减缓、阻止甚至逆转神经细胞的死亡；还有基因疗法，即通过重组腺病毒相关病毒（rAAV）或慢病毒（lentiviral）等载体介导的抗凋亡蛋白或神经营养因子的表达来减缓RGCs的凋亡；此外，通过干细胞移植的方法可以利用干细胞分泌神经营养因子及其他调节因子减轻青光眼发病相关的神经营养因子剥夺、炎症反应、氧化应激、兴奋性毒性等从而保护RGCs。就药物而言，传统的化学药物毒副作用大，重组蛋白类药物生产成本高、免疫原性强，这些缺点都阻碍了其在临床上的广泛应用。

在开发有效的眼部炎症抑制剂时，应充分考虑到眼科用药的特殊性。

第一，眼部存在多个解剖性和功能性的屏障。全身给药常常由于血-房水屏障和血-视网膜屏障而无法在眼组织局部达到足够的药物浓度；局部给药，如玻璃体腔注射，大于76.5kDa的大分子在理论上很难穿透视网膜作用于视网膜和脉络膜新生血管。

第二，药物在亲水的泪液、房水、玻璃体液中溶解的程度与其有效性呈正相关。

第三，基于上述主要原因，眼科用药的生物利用度很低；要使之提高，需加大给药的浓度。但高浓度药物的毒副作用较为明显，全身和局部均无法高剂量给药。

因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的安全有效的小分子神经保护剂。

发明内容

本发明提供了一种新的具有神经保护功能的多肽，尤其是适用于眼球的组织的多肽。

本发明第一方面，提供了一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐

[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10]-[Xaa12]-[Xaa12]-[Xaa13]-[Xaa14]-[Xaa15]-[Xaa16]-[Xaa17]-[Xaa18]-[Xaa19](I)

式中，

Xaa0是无，或1-5个氨基酸构成肽段；

Xaa1是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala或Tyr；

Xaa2是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala或Tyr；

Xaa3是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala或Tyr；

Xaa4是选自下组的氨基酸：Glu或Asp；

Xaa5是选自下组的氨基酸：Arg、Lys、Gln或Asn；

Xaa6是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala或Phe；