[发明专利]化合物的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及化合物的制备工艺，更具体涉及制备米拉贝隆的工艺。

背景技术

米拉贝隆(即式1所示化合物)，化学名为(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。其由日本安斯泰来公司开发，2011年9月在日本首次上市，2012年6月经美国FDA批准用于治疗成人膀胱过度活动症。

相关技术中，EP1440969A公开以R-羟基苯乙酸为起始原料，经缩合、还原、再还原，最后再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合反应得到米拉贝隆，该方法利用到缩合剂，后处理比较麻烦，另外，利用剧毒的硼烷，环境不友好。EP1559427A也是以R-羟基苯乙酸为起始原料，与上述专利几乎相同，只第一步缩合利用原料胺盐酸根不同，碱不同而已。

目前相关的制备米拉贝隆的技术中，存在着以下问题：原料来源困难并且价格昂贵、利用到昂贵及剧毒的硼烷、缩合产品纯化困难、收率低等，因此不利于工业化生产的需求。

因此，目前制备米拉贝隆的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成路线短、工艺简单、原料易得、后处理简单、质量好、收率高，适合工业化生产的米拉贝隆及其中间体的合成路线与合成工艺。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明采用的技术方案是：以式2所示化合物(环氧苯乙烯)和式3所示化合物(对硝基苯乙胺)为起始原料，经开环反应以获得式4所示化合物，再经手性拆分得到式5所示化合物，然后经过硝基还原反应获得式6所示化合物，最后将式6所示化合物与式7所示化合接触以获得式1所示化合物(即米拉贝隆)，四步反应总收率22.1％。

具体而言，本发明所述米拉贝隆及其中间体的合成路线如下：

本发明的制备式1所示化合物的工艺包括以下步骤：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；(3)将式5所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。发明人发现，利用本发明的该工艺，能够快速有效地制备获得式1所示化合物(即米拉贝隆)，且该工艺合成路线短、工艺简单、原料易得、后处理简单、产物质量好、收率高，适合工业化生产。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物(即环氧苯乙烯)和式3所示化合物(即对硝基苯乙胺)接触的条件不受特别限制，只要能够有效获得式4所示化合物，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，在第一有机溶剂中，碱性条件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触。其中，所述第一有机溶剂为选自1，4-二氧六环、乙腈和丙酮的至少一种，优选1，4-二氧六环；所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱。根据本发明的一些实施例，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优选碳酸钾；所述有机碱为选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。由此，有利于减少副反应，提高反应效率及式4所示化合物的产率，进而提高制备式1所示化合物的效率和产率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物和式3所示化合物的摩尔比为1∶0.95～1.1，优选1∶1。反应投料的温度控制在0℃～40℃，优选15℃～30℃；反应温度控制在40℃～80℃，优选55℃～65℃；反应时间控制在8～24h，优选10～13h。由此，式2所示化合物和式3所示化合物能够在最适合的条件下进行反应，副反应少，反应效率及式4所示化合物的产率较高。