[发明专利]一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法

说明书

技术领域

本发明公开了喹唑酮衍生物制备的方法。即采用2-卤代苯甲酸与盐酸脒盐为原料以水溶性铜盐为催化剂，在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法。

背景技术

喹唑酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。喹唑酮还是精细化工和医药生产的重要中间体，如由喹唑酮经氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列药物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）的基本骨架。由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣，因此以喹唑酮化合物为基础的衍生物研究已成为热点。

文献报道的合成喹唑酮化合物方法主要有以下几种：（1）Niementowski反应，是以邻氨基苯甲酸和甲酞胺合成4(3H)一喹唑啉酮。（2）由邻酞胺基苯甲酸与胺反应，以聚邻苯二甲酞胺和氯化磷作为催化剂，在高温加热回流条件下生成。（3）2一乙酰氨基苯甲酸与含氨基取代的化合物，如胺，联氨，及其衍生物，在高温加热回流即可。目前报道的喹唑酮化合物的合成方法各有优缺点，或多或少由于原料获取困难、部分试剂毒害大、反应条件剧烈和需要特殊反应容器等问题，使用受到限制。

目前已知的喹唑酮化合物的合成反应都是在有机溶剂中经行。随着人类对生态环境保护意识的日益提高，绿色化学的繁荣和原子经济行为的提倡，相比有机溶剂易燃易爆、价格相对昂贵、生物和环境不友好的缺点，以水为代表的环境友好、安全廉价分绿色溶剂代替传统有机溶剂的研究日益受到人们的关注。

本发明中公开了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-卤代苯甲酸与盐酸脒盐为原料，以水溶性无机铜盐为催化剂，在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术中所述方法相比，此体系不但能够适用大量的官能团，产率高，副产物少，而且操作简单，安全，成本低廉，环保。

发明内容

本发明的目的是提供一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法，更详细地说是在纯水相中水溶性催化剂催化2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐合成喹唑酮化合物的方法。

实现本发明的技术方案如下：

所述目的是反应底物2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐为原料，在催化剂和碱的作用下反应而成，反应式如下：

（A）

所述目的催化剂是一种水溶性过渡金属配合物（如：二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜）（B），见下式：

其中M可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属，优选钯、铜、铁，更优选为铜。

根据本发明，底物（I）为2-卤代苯甲酸，可在此水相反应体系中合成喹唑酮衍生物。

(I)

上式（I）其中R₁为F、Cl、Br、I、羟基、C_1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、C_1-4低级烷氧基、无取代或也可以有取代的苯氧基、无取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

X为卤素原子 Cl、Br、I。

根据本发明，如下式（II）为盐酸脒盐。

（II）

其中R₂为F、Cl、Br、I、羟基、C_1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

所得产物（III）, 其中R₁为卤素原子、羟基、C_1-7低级烷基、苯基、芳烷基、C_1-4低级烷氧基、无取代或也可以有取代的苯氧基、无取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

R₂为F、Cl、Br、I、羟基、C_1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

（III）

在本发明的优选方案中，其特征在于具体步骤盐酸脒盐的用量为底物（2-卤代苯甲酸）摩尔量的1－10倍。