[发明专利]四价扎那米韦及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种四价扎那米韦及其制备方法与应用，属于医药领域。 

背景技术

扎那米韦，商品名为Relenza，是由澳大利亚Biota公司开发的一种已上市的抗流感药物，其结构式如下。它主要是通过抑制流感病毒表面的神经氨酸酶的活性从而阻止新组装的流感病毒从宿主细胞内容释放到细胞液中的出芽过程。 

扎那米韦由于水溶性太好，进入人体内后迅速被代谢，以尿液形式排出体外，所以被制成鼻喷雾制。由于给药途径复杂，大大限制了其在临床上推广。 

文献Nature.403,2000,669-672中根据志贺毒素蛋白同源五聚体上五组药物结合位点的空间布局而设计的五价抑制剂，可与毒素形成结构非常稳定的复合物，其对毒素的抑制效果（IC₅₀）较单价药物可提高400,000倍。 

发明内容

本发明的目的是提供一种四价扎那米韦及其制备方法与应用，本发明提供的四价扎那米韦分子较现有的扎那米韦具有更加高效的抗流感病毒活性，并且水溶性有所改善，有望制成口服药。 

本发明所提供的四价扎那米韦的结构式如式Ⅰ所示， 

式Ⅰ中，m为3～12之间的数。 

本发明所提供的四价扎那米韦，其中m具体可为3、6或12。 

本发明还提供了式Ⅰ所示四价扎那米韦的制备方法，包括如下步骤： 

（1）式Ⅱ所示多聚乙二醇依次经对甲苯磺酰化、叠氮化和溴丙炔化得到式Ⅲ所示化合物； 

式Ⅱ和式Ⅲ中，m均为3～12之间的数； 

（2）式Ⅲ所示化合物经三苯基磷还原后得到式Ⅳ所示化合物； 

式Ⅳ中，m为3～12之间的数； 

（3）式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示扎那米韦中间体经过酯交换反应得到式Ⅵ所示化合物； 

式Ⅵ中，m为3～12之间的数； 

（4）式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示叠氮化季戊四烷经环加成反应得到式Ⅷ所示保护的四价扎那米韦，经脱保护反应即得式Ⅰ所示四价扎那米韦； 

式Ⅷ 

上述的制备方法中，m具体可为3、6或12。 

上述的制备方法中，步骤（1）中，所述对甲苯磺酰化的温度可为25～35℃，时间可为16～24小时，且可在三乙胺存在的条件下进行，如在25℃的条件下反应16小时； 

所述叠氮化的温度可为80℃，时间可为3～16小时，如在80℃的条件下反应3小时； 

所述溴丙炔化的温度可为25～35℃，时间可为1～3小时，如在25℃的条件下反应3小时。 

上述的制备方法中，步骤（2）中，所述三苯基磷还原的温度可为40～50℃，时间可为3～12小时，如在45℃的条件下反应3小时； 

三苯基磷与式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为1～2：1，如1.2：1。 

上述的制备方法中，步骤（3）中，所述酯交换反应在4-二甲氨基吡啶存在的条件下进行； 

所述4-二甲氨基吡啶与所述式Ⅴ所示扎那米韦中间体的摩尔比可为1：10～20，如1：20； 

所述酯交换反应的温度可为25～35℃，时间可为2～12小时，如在25℃的条件下反应2小时。 

上述的制备方法中，步骤（4）中，所述环加成反应在硫酸铜和抗坏血酸钠存在的条件下进行； 

所述环加成反应需在惰性气氛下进行； 

所述环加成反应的温度可为40～60℃，时间可为1～10小时，如在45℃的条件下反应1小时。 

本发明还进一步提供了式Ⅰ所示四价扎那米韦在制备抗流感药物中的应用。 

所述的应用具体表现为下述1）或2）： 

1）所述抗流感药物抑制神经氨酸酶的酶活力； 

2）所述抗流感药物抑制流感病毒感染细胞的生长。 

本发明还提供了式Ⅰ所示四价扎那米韦的如下任一种应用： 

1）制备具有抑制神经氨酸酶的酶活力功能的产品； 

2）制备具有抑制流感病毒感染细胞的生长功能的产品。 

本发明提供的一种抗流感药物，其活性成分为式Ⅰ所示四价扎那米韦。 

本发明具有如下优点：