[发明专利]一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法。 

背景技术

目前合成(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)的路线如下： 

a.L-Ala在10％的碳酸钠溶液中同Fmoc-osu反应得到Fmoc-Ala-OH； 

b.Fmoc-Ala-OH与缩合剂EDC.HCl和HOSU反应得到Fmoc-Ala-OH的活性酯； 

c.Fmoc-Ala-OH的活性酯再和L-Ser反应得到Fmoc-丙氨酸丝氨酸二肽(Fmoc-Ala-Ser-OH)的粗品； 

d.Fmoc-Ala-Ser-OH的粗品与二环己基胺反应后重结晶得到Fmoc-丙氨酸丝氨酸二肽的二环己基铵盐； 

e.Fmoc-丙氨酸丝氨酸二肽的二环己基铵盐经过酸化处理后得到纯的Fmoc-Ala-Ser-OH； 

f.Fmoc-Ala-Ser-OH在四氢呋喃中用甲磺酸催化和2，2-二甲氧基丙烷在85℃回流条件下反应得到Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH。 

该工艺流程步骤多，周期长，成本高，综合效益差，高温回流条件不利于放大生产。因此开发出低成本易操作危险性小的工艺非常重要。 

发明内容

为克服现有技术中的不足，本发明提供一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，解决原合成方法存在的步骤多，周期长，用到毒性较大的原料，三废污染严重，成本高的技术问题。 

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现： 

合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，包括以下步骤： 

步骤1)在10％的碳酸钠溶液中，L-丙氨酸(简称L-Ala)同氯甲酸-9-芴基甲酯(简称Fmoc-Cl)或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-osu)反应2-10小时，反应完成后，用甲基叔丁基醚萃取反应液，水相在冰浴下用稀酸调PH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取，有机 层水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)白色固体； 

步骤2)把Fmoc-Ala-OH和N-羟基琥珀酰亚胺(简称HOSU)溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC.HCl)的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应后形成活化酯，然后把L-丝氨酸(简称L-Ser)溶解在氢氧化锂和碳酸锂的水溶液中滴加至活化酯溶液中反应，反应完成后，用稀酸调节PH值至2-3，用适量乙酸乙酯萃取，萃取液水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂后用乙酸乙酯重结晶得到(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体； 

步骤3)Fmoc-Ala-Ser-OH的甲苯和四氢呋喃溶液在室温减压条件下用甲磺酸催化同2，2-二甲氧基丙烷反应48小时，反应完成后加入三乙胺中和，再用少量的水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶后重结晶得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)白色粉末； 

所述步骤(1)、(2)、(3)合成的反应公式为： 

进一步的，Fmoc为芴甲氧羰基；Fmoc-osu为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺；Fmoc-Cl为芴甲氧羰酰氯；L-Ala为L-丙氨酸；Fmoc-Ala-OH为N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸；HOSU为N-羟基琥珀酰亚胺；EDC.HCl为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；L-Ser：L-丝氨酸；Fmoc-Ala-Ser-OH为(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸；Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH为(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸。 

本发明的有益效果：