[发明专利]一种表面酰肼功能化聚乙烯醇微球的制备

说明书

首先合成一种大分子交联剂(双醛基聚乙二醇)，然后通过内源法将聚乙烯醇、大分子交联剂水溶液与石蜡油混合，高速搅拌制备成反相悬浮体系，再滴加盐酸溶液，通过氢质子向水相的扩散促使聚乙烯醇交联，制备直径分布在100微米到650微米的微球。再以二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，使聚乙烯醇微球(CPVA)表面的羟基与丁二酸酐(SA)反应，再经过羧基的酯化，以及与水合肼反应，制备了表面带有酰肼功能团的聚乙烯醇微球。该功能团化微球具有较好的强度和溶胀性，尺寸可调，对于阿霉素有较好的负载能力，可在酸刺激下缓慢释放。同时该微球生物相容性好，具有用作药物载体的前景。

技术领域

本发明涉及一种pH响应性共价负载阿霉素聚乙烯醇微球的制备，属于生物材料与缓释技术领域。

背景技术

直径在数百微米的微球可以作为治疗中晚期不能手术肝癌的一种药物剂型。通过选择性动脉插管，将微球输入靶组织，阻断肿瘤的供血动脉，从而达到治疗肝癌的目的。聚乙烯醇是一种水溶性高分子材料，动物实验表明，其完全无害，无毒性，无刺激性，并且有良好的生物相容性，可以作为药物缓释载体材料来制备靶向微球。

普通的栓塞微球在治疗癌症的过程中需要的周期较长，而普通的化疗药物又会带来较大的毒副作用。因此可以考虑在栓塞微球上载入抗癌药物，这样既可以增强栓塞微球对癌细胞的杀伤作用又可降低普通化疗药物的毒副作用。阿霉素分子中的羰基能与肼基反应生成腙，这是一种对酸敏感的连接键。因此，在普通栓塞微球中引入肼基并与阿霉素结合，制备出一种可以共价载药的栓塞微球便成为了可能。

传统方法制备聚乙烯醇微球是通过乳化法，用甲醛或戊二醛等小分子交联剂，然而所得到的微球硬度大，溶胀性小，弹性不佳；同时低级醛类做交联剂，如甲醛和戊二醛毒性大，在微球中有残留，用作生物材料具有一定程度的安全危险性。本发明解决此问题的方案是制备一种亲水性的大分子交联剂来制备聚乙烯醇微球。聚乙二醇无毒无害、亲水性好，将其末端羟基转变成醛基后可以对聚乙烯醇进行交联。该交联剂具有双重作用，一是保证聚乙烯醇有效交联，二是在微球中增加柔性和亲水性的-CH2CH2O-聚乙二醇链段后，使得微球亲水性、溶胀性及弹性增加，有利于用作栓塞微球的使用效果。然后对微球表面羟基进行改性引入肼基，并通过形成腙键与阿霉素结合，从而制备可共价载药的微球，且药物释放具有pH值响应性。预期该微球具有用作生物医用材料的前景。

发明内容

本发明提供一种酰肼功能化聚乙烯醇微球的制备方法。

(1)首先将亲水性大分子-聚乙二醇-末端羟基氧化转化为醛基，合成了一种大分子交联剂(双醛基聚乙二醇)；

(2)通过内源法将聚乙烯醇、交联剂(双醛基聚乙二醇)水溶液与石蜡油混合，在稳定剂存在下，通过高速搅拌制备成反相悬浮体系，再滴加盐酸溶液，使氢质子向水相扩散促使聚乙烯醇交联，制备了直径分布在100到650微米之间的微球；

(3)再将此微球表面功能化，方法是以二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，使聚乙烯醇微球(CPVA)表面的羟基与丁二酸酐(SA)反应，再经过羧基的酯化，以及与水合肼反应，制备了表面带有酰肼功能团的聚乙烯醇微球。表面经酰肼功能化后微球可以通过共价键(腙键)负载阿霉素，在酸刺激下控制释放。

本发明的有益效果：

①改用亲水性大分子(双醛基聚乙二醇)做交联剂制备聚乙烯醇微球，使两种聚合物链段互穿在一起，增加了微球的亲水性、溶胀性和弹性，如果用作栓塞微球，可增强使用效果。

②通过内源法合成聚乙烯醇微球，交联速度平缓，两种聚合物链段分布均匀。

③利用共价键负载阿霉素的微球，其稳定性提高，减少了药物的泄露和突释，可以酸刺激控制释放。

④本发明避免使用毒性的低分子交联剂如甲醛和戊二醛等，环境友好，产物的生物相容性和安全性提高。