[发明专利]一种制备瑞舒伐他汀钙的工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备钙盐化合物的方法，特别是一种制备瑞舒伐他汀钙的工艺方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种治疗高胆固醇血症的高脂血症的心血管内科用药，对于现代3高人群的尤其重要。

当前，制备瑞舒伐他汀钙的工艺方法主要包括底物的制备；手性侧链的制备；钙盐的制备3个步骤；其中酰胺作为底物制备的关键中间体，其制备方法包括以下步骤：

1.苄氧乙酸的制备，通过苄醇(苯甲醇)与溴乙酸反应生成苄氧乙酸；反应表达式为：

2.苄氧乙酰氯的制备，通过苄氧乙酸与SOCl₂反应生成苄氧乙酰氯，反应表达式为：

3.苄氧基-N,O-二甲基乙酰胺的制备，通过苄氧乙酰氯与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成苄氧基-N,O-二甲基乙酰胺，反应表达式为：

该方法中酰胺的制备大量采用了酰氯，而这种元素带有很强的毒性，易分解，腐蚀设备，污染大；而且由于酰氯过于活泼，导致产品的收率波动大。

在手性侧链合成阶段，双羟基的合成一般需要多个化学步骤将在侧链逐步得到手性羟基，该方法操作周期长，能源和原料消耗大，导致生产成本高。

因此，需要对现有的制备瑞舒伐他汀钙的工艺方法进行改进。

发明内容

本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种制备瑞舒伐他汀钙的工艺方法。

本发明采用的技术方案是这样的：

一种制备瑞舒伐他汀钙的工艺方法，其特征在于：包括底物的制备；手性侧链的制备；钙盐的制备3个步骤；所述的底物为3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯，所述的手性侧链采用3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯为原料脱氢脱苯制备，其中酰胺为底物3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯的关键中间体，所述酰胺为苄氧基-N,O-二甲基乙酰胺，其制备方法包括以下步骤：

1.苄氧乙酸的制备，通过苄醇(苯甲醇)与溴乙酸反应生成苄氧乙酸；其化学反应式为：

2.苄氧基-N,O-二甲基乙酰胺的制备，通过苄氧乙酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成苄氧基-N,O-二甲基乙酰胺，其化学反应式为：

更进一步，上述步骤1苄氧乙酸的制备具体的反应过程为：

a)在反应器中加入四氢呋喃，在N₂保护，搅拌下室温投入NaH；

b)将苯甲醇缓慢加入反应器，0.5～1h内加完，室温下搅拌2h；

c)室温下，将溴乙酸溶解于THF缓慢滴加到反应釜，滴毕20～60℃反应16-20h；

d)加水萃取苄醇钠；

e)加甲苯两次洗涤水相；

f)水层加入5mol/L的HCl酸化，直至PH值为3；

g)酸化后分出有机酸，水层加甲苯萃取；

h)合并有机酸与甲苯层干燥，检测含量；

进一步，步骤2苄氧基-N,O-二甲基乙酰胺的制备具体反应过程为：

a)在反应器中加苄氧乙酸与甲苯；

b)室温下，一次加入羰基咪唑，搅拌0.5-1h；

c)一次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐，搅拌1-2h；

d)缓慢滴加三乙胺，滴毕，反应8-10h；

e)加HCl(1N)酸洗，搅拌10-15min，静止0.5-1h分层；

f)除上层水层，甲苯层加水洗，得甲苯层干燥浓缩；

g)HPLC检测含量，计算收率。

进一步，所述3，5-二羟基-6-苄氧基己酸乙酯采用双羰基还原酶将3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯还原获得。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1、提高了反应效率。由于采用了双羰基还原酶将3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯还原成3，5-二羟基-6-苄氧基己酸乙酯，使得一步合成双羟基，提高了反应效率和原料利用率。

2、缩短了反应过程。酰胺的制备中两步合成，简化了操作程序，减少了原料和能源的需求，降低了成本，提高了质量，增加了产品质量的可控性。

3、新工艺用的N,O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺比旧工艺少很多，三乙胺易造成水的富营养化；摈弃了酰氯这种有毒、腐蚀性高，污染大的原料，使得生产过程更加环保。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作详细的说明。