[发明专利]阿利吉仑的4-位差向异构体、其制备方法及用途

权利要求书

1.一种阿利吉仑的4-位差向异构体，其分子结构如式4R-1所示，化学名称为：(2S,4R,5S,7S)-5-氨基-N-(2-胺甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺，或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的阿利吉仑的4-位差向异构体的制备方法，其包括以下步骤：

a)以如下所示的化合物2为合成的起始原料，其化学名称为：(2S,4S,5S,7S)-5-叠氮基-N-(2-胺甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；

b)将化合物2与一种氧化剂反应得如下所示的化合物3，其中，所述的氧化剂选自三氧化铬-吡啶络合物、二氧化锰、三正丁氧基铝和戴斯-马丁过碘烷，优选戴斯-马丁过碘烷；

c)将化合物3与金属硼氢化物反应得到如下所示的化合物2及化合物4R-2的消旋体混合物，其中，所述的硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂；

d)将步骤c)获得的消旋体混合物通过催化氢化得到如下所示的化合物1及化合物4R-1的消旋体混合物，其中，优选采用钯碳催化氢化的方法；

e)将d)中的消旋体混合物分离制备得到权利要求1的阿利吉仑的4-位差向异构体。

3.权利要求2的制备方法，其特征在于以下(1)～(11)项中的一项或多项：

(1)步骤b)中，化合物2溶液的溶剂选自氯仿、二氯甲烷；

(2)步骤b)中，反应温度为-30～10℃，优选-20～0℃；

(3)步骤b)中，氧化反应完毕后加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液进行萃取操作，有机层经干燥后浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物3；

(4)步骤c)中，化合物3溶液的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃；

(5)步骤c)中，反应温度为-10～60℃，优选0～50℃；

(6)步骤c)中，还原反应完毕后加入氯化铵溶液和二氯甲烷进行萃取操作，有机层经干燥后浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物2及化合物4R-2的消旋体混合物；

(7)步骤d)中，所述的钯碳为含钯5%～10%的钯碳；

(8)步骤d)中，溶解化合物2及化合物4R-2的消旋体混合物的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酯异丙

酯、二氯甲烷，优选甲醇、四氢呋喃；

(9)步骤d)中，其中催化氢化反应的压力为1～10bar，优选1～3bar；

(10)步骤d)中，催化氢化反应完毕后依次加入饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行萃取操作，有机层经干燥后浓缩，残余物经柱层析纯化得

化合物1及化合物4R-1的消旋体混合物；

(11)步骤e)中，所述分离方法为将步骤d)获得的消旋体混合物在

制备液相色谱仪上进行分离制备得化合物4R-1，其中采用ChiralpakIA或类似型号的制备柱为色谱柱，以正己烷:乙醇（含0.2%二乙胺）

为流动相，其中正己烷与乙醇体积比为80:20～60:40，优选70:30。

4.一种检测阿利吉仑及其盐中光学异构体含量的方法，该方法采用高效液相色谱法中的外标法，以权利要求1的阿利吉仑的4-位差向

异构体为对照品，计算阿利吉仑及其盐中4位差向异构体的含量。

5.权利要求.4的方法，其中所述高效液相色谱法的特征在于以下

(1)～(5)项中的一项或多项：

(1)色谱柱为手性柱，优选AD-H型、IC柱或OJ-3R柱，更优选为CHIRALPAK AD-H型手性柱（4.6mm×250mm,5μm）；

(2)流动相为正己烷-无水乙醇（含0.2%～0.5%二乙胺）（90～10至10～90）为流动相，优选为正己烷-无水乙醇（含0.2%二乙胺）（90:10）；

(3)检测波长为200～300nm，优选为280nm；

(4)流速为0.5～1.5ml/min，优选为1.0ml/min；

(5)柱温为25～35℃，优选为30℃。