[发明专利]含泰拉霉素/泊洛沙姆407的油质注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将泰拉霉素和泊洛沙姆407制备成载药微粒，将载药微粒悬浮于油性介质中，制备含泰拉霉素载药微粒的长效注射剂。

背景技术

泰拉霉素(Tulathromycin)是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，在兽医临床主要用于放线菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛呼吸系统疾病的防治，具有高效广谱、一次给药、低残留等优点。泰拉霉素经口给药生物利用度低，市售产品以注射剂为主，目前市售的泰拉霉素注射剂虽然生物利用度高但刺激性较大，“时常会引起注射部位出现暂短性的疼痛反应和局部肿胀，并可持续长达30天。”为了改善现有泰拉霉素注射剂之不足，有将泰拉霉素制备成混悬剂或纳米乳剂的报导。由于泰拉霉素水溶性差，因此，如混悬剂组方不当，会造成生物利用度低，易堵针头等缺陷；将泰拉霉素制备成纳米乳剂可以克服刺激性大等缺点，但是难以制备出高浓度泰拉霉素注射剂(一般仅能制备出最高不超过7％浓度的纳米乳剂)，这样会带来给药体积大的缺点，尤其是用于大动物(如牛)，需多点注射，很不方便。

泊洛沙姆407(P407)是一种具有很高的安全性、毒性低、无刺激过敏性、生物相容性好、水溶性好的非离子表面活性剂，多是被用于制备乳剂、乳膏剂、水性栓剂、滴丸剂等；P407的水溶液具有“随温度升高由溶胶向凝胶转化的特性”，一定浓度的P407水溶液一般在26℃以上即发生胶凝，据此特性，P407也被用于缓释注射剂的制备，该制剂被称之为原位胶凝制剂。P407也被作为难溶药物(水溶性很差的药物)的分散载体，用于制备固溶体，已公开的用P407制备的固溶体，多是用于内服制剂或外用制剂的制备。

本发明制剂不同于已公开的泰拉霉素注射剂和含P407的原位胶凝注射剂，本发明是将泰拉霉素与P407组成固溶体或其它形式的载药微粒(如附聚体)，并用油性介质(十四烷酸异丙酯，以下简称IPM；注射用植物油)替代水来制备含P407的油质注射剂。本制剂具有以下特点：(1)将泰拉霉素与P407组合成载药微粒并分散于油性介质中，克服了泰拉霉素易氧化、易降解，不稳定的缺陷；(2)制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于P407“吸水粘聚”在一起，在注射部位形成粘稠的乳状团块，药物被包裹在团块中，从而有效的延长了释药时间，因此，本制剂有很好的缓释作用；(3)将泰拉霉素/P407载药微粒分散于生物相容性好、可降解的IPM中或植物油中，部分的克服了已市售注射剂易造成注射部位肿胀、注射过程具有疼痛反应等缺点；(4)将泰拉霉素与P407组合并分散于油性介质中，可制备成含高浓度的泰拉霉素注射剂，因此可减少注射体积，使用更方便；(5)将泰拉霉素与P407组合应用，并分散于油性介质中，可制备成通针性良好、生物利用度高的油质注射剂，优于以水为介质制备的混悬剂或单纯以油为介质制备的传统油剂。

发明内容

将泰拉霉素与P407组合制备成载药微粒，并将载药微粒分散于油性介质中，经研磨制备成含泰拉霉素/P407的油质长效注射剂，这是本制剂的主要特征。

本制剂每升含泰拉霉素100-200g、P407 50-100g、油性介质加至1升。

所述的油性介质为IPM或注射用大豆油、玉米油、茶籽油、麻油中的一种。

在每升制剂中还可加入0.2-2g抗氧剂，抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物。

在每升制剂中还可加入5-10g司盘-80。

在每升制剂中还可加入0.5-1g卵磷脂。

在每升制剂中还可加入5-6g三氯叔丁醇。

本制剂制备方法归纳起来主要有两种。

制备方法一：在加热(55-70℃)条件下，将泰拉霉素与P407用低沸点有机溶剂(甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，适宜加入量为泰拉霉素的0.8-1.5倍，重量/体积比)溶解，冷却固化后，常压或减压除去溶剂，得泰拉霉素/P407固溶体；将固溶体粉碎、过30-40目筛，得载药微粒；将载药微粒分散于部分油性介质中，用高剪切均质机或胶体磨研磨至粒径小于200μm，再用砂磨机研磨至粒径小于10μm，加入剩余成份至终体积，用高剪切均质机进一步均质化即得本制剂。

制备方法二：将药物和P407分散于部分油性介质中，用高剪切均质机或胶体磨研磨至粒径小于200μm，再用砂磨机研磨至粒径小于10μm，加入剩余成份至终体积，用高剪切均质机进一步均质化即得本制剂。