[发明专利]一种有机/无机杂化载药多孔微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于载药多孔微球的制备领域，特别涉及一种有机/无机杂化载药多孔微球的制备方法。

背景技术

微球作为新型的给药载体，具有体积小、载体材料多样性、生物相容性良好以及适用于多种给药方式等特点，在提高药物稳定性、生物利用度尤其在药物缓释等方面具有一定优势。其中，多孔微球作为一种具有特殊表面形态的微小球状实体，也逐渐被广泛研究。多孔微球在保持传统微球特点的同时具备一些独特优势，例如多孔结构使微球自身密度降低，提高球体空气动力学性质，有助于吸入给药，提高目标药物分子在肺部等器官的分布，从而增加治疗肺部等疾病药物的作用时间等。

多孔微球的常规制备方法包括乳化-溶剂挥发法、相分离法和喷雾干燥法等。这些方法通常所制备的微球多孔结构不规则并且球体形态不圆整。为了有效改善所制备微球存在的这些缺点，目前在传统制备方法的基础上，加入发泡致孔剂来形成微球的多孔结构。常见的发泡剂有加入碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢铵等物质，在成球过程中产生氨气或者二氧化碳，随着气体的产生与逸出，从而在微球中留下孔道形成多孔微球。然而，利用双氧水作为发泡剂的基础上，使用无机催化剂或者氧化剂使双氧水分解产生氧气进行微球制孔的尚没有报道，这样制孔的方法既高效简单，同时可以避免使用酶等生物大分子在催化制孔过程中发生变性或者失活，控制成本。

此外，多孔微球在提高药物稳定性，保证药物在制备过程中不发生提前泄漏，增加球体载药量或者减缓治疗性药物的突释现象等方面有待提高。纳米技术是21世纪战略技术的制高点，在药物传输系统领域则尤为如此。通过直接操纵单个原子或者分子来组装或者制造具有特定功能的药物载体在促进药物溶解、改善药物吸收、提高靶向性、维持药物的物理化学和生物活性等拥有明显优势。因此，通过物理或化学的方法复合或者杂化，将多孔微球制备技术和纳米载药技术相结合，使多组分载体在性能上互相取长补短，产生协同效应，其综合性能优于原组成的单一载体，满足各种不同的给药要求，预示着将具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种有机/无机杂化载药多孔微球的制备方法，该方法反应条件温和，对设备要求简单，操作方便，原材料来源广泛，种类繁多，可用于批量生产；本发明方法所制备多孔微球载药，具有分散性好，稳定性好，粒径可控，长期保存和良好的生物相容性等诸多优点。

本发明的一种有机/无机杂化纳米纤维载药微球的制备方法，包括：

（1）制备载药纳米粒子；用医用高分子聚合物和有机溶剂配制高分子聚合物溶液；

（2）将上述载药纳米粒子加入到上述聚合物溶液中，经过超声分散、搅拌，制备成均一的混合溶液；

（3）在上述混合溶液中加入0.1～5毫升双氧水，在冰浴条件下超声震荡，得到“油包水”的初乳化液；

（4）配制含有无机催化剂或者氧化剂的聚乙烯醇溶液作为外水相溶液，然后逐滴加入步骤（3）得到的“油包水”的初乳化液，经过超声振荡或者机械匀浆后，形成“水包油包水”的复乳化液，搅拌直至充分挥发残余的有机溶剂，最后收集微球、冷冻干燥即得有机/无机杂化纳米纤维载药微球。

步骤（1）中所述的有机溶剂为三氯甲烷或者乙酸乙酯。

步骤（1）中所述的载药纳米粒子中的纳米粒子为介孔硅纳米粒子、羟基磷灰石纳米粒子、介孔生物活性玻璃、碳纳米管、石墨烯、氧化铁、金纳米粒子中的一种或者几种，其纳米载体结构为球体、棒状、管状和囊泡中的一种或者几种，粒径为10～500纳米。

步骤（1）中所述的载药纳米粒子中的药物为阿霉素、地塞米松、紫杉醇、羟基喜树碱、青霉素类、头孢菌素类、淫羊藿苷、芍药苷、丹参酮、黄酮中的一种或几种。

步骤（2）中所述的载药纳米粒子占医用高分子聚合物的质量分数为0.5～15%。

步骤（4）中所述的无机催化剂或者氧化剂为次氯酸钠、高锰酸钾、铬酸、铬酸盐、碘化钾中的一种或者几种。

步骤（4）中所得到的有机/无机杂化纳米纤维载药微球的粒径为2～500微米且可控。

本发明在传统“双乳化”法制备微球的基础上，利用双氧水在催化剂或者氧化剂作用下产生的氧气作为致孔剂，并借鉴掺杂载药纳米粒子等纳米技术的优势，将医学上可接受的纳米粒子和医用高分子聚合物相结合，制备出杂化多孔载药微球，达到药物传递和实现药物控制释放的目的。

本发明的制备方法反应条件温和，对设备要求简单，操作方便，原材料来源广泛，种类繁多，可用于批量生产；本发明方法所制备多孔微球载药，具有分散性好，稳定性好，粒径可控，长期保存和良好的生物相容性等诸多优点。