[发明专利]一种利伐沙班片剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，由如下方法制备：利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。本发明制备工艺简单，原料不需要单独微粉处理；不添加任何表面活性剂，提高了用药安全性；药物溶出迅速，5min溶出度达到90%以上；制备工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和／或治疗各种栓塞性疾病(参见WO01／47919)，其化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。

利伐沙班存在多种晶型，如WO2007／039132和CN101282968A公开文本中所述，存在晶型I、II、III和水合物、NMP溶剂化物及含THF的包合物等形式，其中晶型II具有晶型I四倍的溶解度，但由于制备纯的亚稳定晶型II工艺复杂，商业化生产成本较高，故市场上生产的以晶型I形式居多。

利伐沙班的晶型I形式熔点高(约230℃)，在pH1至7间的胃肠道生理pH范围内都显示非常差的水性系统溶解度(5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用度低的问题。

CN200680045548.1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

WO2010146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。工艺较为复杂，溶出仍不够快速。

CN1886120B提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。工艺复杂，并且仅是将微粉的原料分散在亲水性物质上，以提高溶出度，但在转速为75rpm的条件下，15min最快溶出85%，在转速更低的条件下，溶出将更慢。并且辅料中含有十二烷基硫酸钠，此辅料对胃肠道有较大的刺激性，用药顺应性差。

CN103550165A，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率。但原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证。

发明内容

鉴于现有技术溶出度问题，本发明提供一种溶出迅速的利伐沙班片剂，它由如下方法制备：

利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。

本发明所述的利伐沙班片剂，蔗糖水溶液的浓度为30-60%。优选地，蔗糖水溶液的浓度为45%。

本发明所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与蔗糖的重量比为1:2-4。优选地，利伐沙班与蔗糖的重量比为1:3。

本发明所述的利伐沙班片剂，混悬液的粒径D90小于500nm。优选地，混悬液的粒径D90小于200nm。

本发明所述的利伐沙班片剂，药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂。