[发明专利]一种米拉贝隆的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及一种米拉贝隆的制备方法。

背景技术

米拉贝隆（Mirabegron），结构式如下式1所示，化学名为：2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，CAS号为：223673-61-8。

米拉贝隆是由日本山之内制药株式会社（现并入Astellas）公司开发的选择性β3－肾上腺受体激动剂，可通过激活膀胱逼尿肌上的β3－肾上腺受体而提高膀胱充盈和贮尿能力，美国食品药品监督管理局（FDA）于2012年6月28日批准用于治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频等症状的膀胱过度活动症（overactive bladder,OAB）。

目前米拉贝隆的制备方法主要有以下几种：

合成路线一：

专利JP1997285778，CN1218045，US6346532中所涉及的米拉贝隆合成，所述的合成路线如下：

该路线存在步骤长，收率低，原料R-氧化苯乙烯价格昂贵，导致产品成本高,不利于工业化生产等缺点。

合成路线二：中国发明专利ZL02821370.X中描述了米拉贝隆的制备方法如下所示：

上述路线的缺点为：使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃，并且甲硼烷-四氢呋喃有毒性，环境污染大，对湿热敏感，有爆炸的危险，这些缺点都不能满足工业化生产和安全生产要求。

发明内容

为了克服现有技术中合成米拉贝隆收率低，成本高，不适合工业化生产的缺陷，本发明提供了一种成本低，收率高，步骤少，环境污染少，安全简便的米拉贝隆的制备方法，该方法适合于工业化大生产。其技术方案如下：

一种结构式1的米拉贝隆的制备方法，

包括以下步骤：

Ⅰ：结构式5的2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐

与氨基保护剂进行反应，得到结构式4的化合物；

其中，R为烷氧羰基类或烷基类保护基团；

Ⅱ：结构式4的化合物与结构式3的化合物，在缩合剂与缚酸剂的存在下，进行缩合反应，

其中：X=Cl、Br或I。

得到结构式2的化合物；

Ⅲ：结构式2的化合物与（R）-2-氨基-1-苯乙醇在缚酸剂的作用下进行取代反应，反应完全后，加入脱保护基试剂，脱去保护基得到结构式1的米拉贝隆。具体化学反应式如下所示：

所述的步骤Ⅰ中，氨基保护剂为：烷氧羰基类氨基保护剂、烷基类氨基保护剂中的一种或多种，所述烷氧羰基类为：苄氧羰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基中的一种或多种；所述烷基类为：三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基中的一种或几种。更优选为：二叔丁基二碳酸酯、氯甲酸苄酯、溴化苄。

所述步骤Ⅰ中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种，更优选为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃。

所述步骤I中，2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐与氨基保护剂的摩尔比为1：1～1：2，更优选为1:1～1：1.5。

优选的，所述步骤II中，反应温度为0-100℃，更优选为20-50℃。

所述步骤II中，结构式4的化合物、结构式3的化合物及缩合剂的摩尔比为1:1:1～1:2:2。

所述步骤II中，结构式4的化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1：3。

优选的，所述步骤Ⅱ中，所述缩合剂为：N,N-二羰基咪唑、羟基苯并三氮唑、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种。

优选的，所述步骤Ⅱ中，所用的缚酸剂为：N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，更优选为三乙胺。

优选的，所述步骤Ⅱ中，所用溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种，更优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。