[发明专利]一种促进肌肉细胞中GLUT4基因表达的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种促进GLUT4基因表达的方法。 

背景技术

4-苯基丁酸（4-phenlybutyrate，4-PBA）是一种小分子化合物，分子式为C₁₀H₁₂O₂，分子量为164（式1.1）。FDA已经批准4-PBA应用于临床实验，但是目前4-PBA只作为一种特殊的氨类清除剂，应用于人类尿素循环障碍的临床试验。在治疗尿素循环障碍的过程中，4-PBA作为乙酸苯酯的前体，通过β-氧化形成乙酸苯酯。乙酸苯酯可以与谷氨酰胺结合形成共轭物苯乙酰谷氨酰胺，将血液中对人体有害的血氨转化成无害的化合物，并通过尿液直接排出到体外。4-PBA除了作为氨清除剂外，常作为去乙酰化酶抑制剂和内质网应激抑制剂应用于一些疾病的临床研究。4-PBA常被用于研究糖尿病、代谢综合症、肥胖症、癌症、囊肿性纤维化疾病、阿兹海默症、帕金森症和神经退行性病变等与HDAC和内质网应激有关的疾病。等人证实4-PBA作为化学分子伴侣，可作用于肥胖型糖尿病小鼠，能有效地减少由于内质网应激增强而引起的相关蛋白的错误折叠，使得肥胖型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗及高血糖得以改善。 

式1.1.苯基丁酸纳（Sodiumphenlybutyrate）的化学分子式 

Ⅱ型糖尿病的主要症状是血糖浓度偏高及胰岛素抵抗的产生。胰岛素抵抗是指有活性的胰岛素逐渐减少，使胰岛素对靶器官的影响效应降低，导致受胰岛素调控的葡萄糖无法进入相应组织。对于Ⅱ型糖尿病患者来说，胰岛素抵抗一般会出现在一些胰岛素敏感的组织中，比如说肝脏、脂肪和骨骼肌组织中。当胰腺中的胰岛B细胞受到损伤，会影响胰岛素的合成，从而加快产生胰岛素抵抗的产生。患有胰岛素抵抗的患者随着患病时间的增长，将最终会患有Ⅱ型糖尿病。在胰岛素抵抗的条件下机体血糖浓度会持续偏高，使机体产生内质网应激。内质网应激可能加剧Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗和糖尿病血管病变的病情。研究发现4-PBA可以使ob/ob小鼠的血糖浓度降低到正常水平。4-PBA可以降低ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性，增加胰岛素敏感性。同时检测发现4-PBA可以降低内质网应激的标志物的表达，并促进胰岛周围的胰岛素活动。在糖尿病肾病的研究中，研究发现4-PBA 可以抑制糖尿病患者肾脏组织中GRP78和p-PERK表达，从而减轻由内质网应激引起的肾脏的炎症变化。因此，研究已经发现，4-PBA可以通过降低内质网应激而促进糖尿病改善和血糖吸收。 

葡萄糖通过易化扩散进入骨骼肌，在这个过程中需要依靠细胞膜上的膜蛋白协助葡萄糖进入骨骼肌，这种膜蛋白被称为葡萄糖转运蛋白（GLUTs）。GLUT4蛋白是人类GLUT4基因经转录翻译形成的蛋白，分子量约为45-55kD，其结构与其它葡萄糖转运蛋白相似，但存在一些自己特有的活性结构（如式1.2）。GLUT4蛋白受胰岛素调控，协助由胰岛素调控的葡萄糖跨膜进入细胞，常出现在脂肪、骨骼肌核心及组织中。 

式1.2.葡萄糖转运蛋白GLUT4和GLUT1的同源结构 

DavidJames在1988年第一次证实这种特殊的蛋白的存在；在正常人体内，血糖含量与GLUT4蛋白的表达有关，而GLUT4蛋白介导的葡萄糖吸收则是由胰岛素调控的。当胰岛素浓度偏低的时候，GLUT4蛋白从细胞表面移动到细胞中来，反之，胰岛素浓度增强，会使GLUT4蛋白从细胞内移动到细胞表面。GLUT4蛋白可以通过胰岛素的一系列刺激作用进行移动，并促进细胞内的葡萄糖摄入；胰岛素会使细胞内的GLUT4蛋白以胞吐形式运动到向细胞表面，形成具有活性且嵌入质膜的GLUT4蛋白，有活性的GLUT4蛋白才会使更多的葡萄糖与之结合，并进而协助更多的葡萄糖扩散到细胞内，从而促进葡萄糖的摄入。 

研究表明，GLUT4基因表达增加可有效地提高细胞内葡萄糖的吸收，从而改善糖尿病患者的高血糖。目前的研究发现，4-PBA主要的功能是可以减缓内质网应激，改善胰岛素抵抗。但是，4-PBA对GLUT4蛋白的基因表达有何种影响还未有任何报道。 

发明内容

本发明的目的是建立能够有效提高GLUT4基因表达的方法，尤其是提高肌肉细胞中 GLUT4基因表达，进而促进肌肉细胞的葡萄糖吸收的方法，而提供了一种促进肌肉细胞中GLUT4基因表达的方法。