[发明专利]一种简单碱催化的N-烷基化高效制备仲胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-烷基化方法，具体涉及一种简单碱催化的N-烷基化高效制备仲胺的方法。

背景技术

胺类化合物作为重要的生物活性物质广泛存在于自然界中，是重要的有机合成原料和中间体，广泛应用于医药、农药、食品与染料工业等领域。仲胺的合成在药物化学和有机合成化学领域占有十分重要的地位。制备有机胺的方法很多，其中较传统的方法是卤代烃与氨、伯胺或仲胺的烃化反应。虽然该法工艺简单，但卤代烃多数有毒，并且在反应过程产生的卤化氢需要用大量的碱吸收，由此产生大量的无机盐等三废物质。另外一种常用的方法是从醇出发，经过脱氢形成醛或酮，后者与伯胺缩合成亚胺，再经H₂催化还原来制备仲胺的三步工艺。其中醛或酮是由醇氧化而来，原料成本高，并且加氢时需要较高的H₂压力，存在安全风险。

近年来，以醇为烷基化试剂的胺N-烷基化反应开始受到关注[Adv. Synth. Catal, 2007, 349: 1555; Science, 2010, 329: 635; Chem Rev, 2010, 110: 1611; Chem Rev, 2011, 111: 1825]。 这类反应的副产物是水，催化过程具有很高的原子经济性；同时大多数醇毒性很低，有利于大规模工业应用。然而，由于大多数醇的亲电性较弱，通常很难与胺发生亲电取代反应。因此，找到一种有效的活化醇的方法成为人们关注的焦点，借氢策略的应用很好地解决了这一难题。即，醇在催化剂作用下先脱氢，生成相应的醛或酮，后者与伯胺缩合、脱水生成亚胺，再经催化加氢还原生成相应的仲胺或叔胺。1981年，文献[J Chem. Soc, Chem. Commun., 1981: 611; Tetrahedron Lett., 1981, 22: 2667]以 RhH(PPh₃)₄ 与 RuCl₂(PPh₃)₃配合物为催化剂，首次在均相条件下催化醇为烷基化试剂的胺 N-烷基化反应生成仲胺或叔胺，但反应条件相对苛刻。随着研究的深入，不断出现反应条件温和的催化体系，其中也包括以醇为烷基化试剂的胺N-烷基化合成高一级胺的多相催化体系。近年来，基于借氢策略、多相催化的醇为烷基化试剂的胺 N-烷基化反应已经发展成为极具应用前景的合成仲胺与叔胺的绿色途径。

然而，目前文献和专利中所报道的N-烷基化反应，一般都是使用过渡金属尤其是贵金属催化剂以及反应通常是在有机溶剂中进行的。因此，发明一种快速、廉价、环境友好的非过渡金属催化的N-烷基化方法是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术N-烷基化方法中存在的缺点，提供一种简便、快速、反应条件温和、底物适用范围广、环境友好、过程经济的N-烷基化方法。本发明提供一种简单碱催化的N-烷基化高效制备仲胺的方法，仅以强碱作为反应的促进剂促进N-烷基化反应制备仲胺。

本发明是一种无溶剂、无过渡金属催化剂温和的N-烷基化方法。其特征在于以芳基胺或烷基胺和芳基醇或烷基醇化合物为原料，在无过渡金属催化剂、无溶剂的情况下，以碱金属的碳酸盐、氢氧化物、或有机强碱（如叔丁醇钾、甲醇钠等）为碱促进剂，采用热浴回流的方式进行N-烷基化反应制备一系列仲胺化合物。

本发明中所涉及到的反应可以采用以下反应式来表示：

R₁和R₂可以是直链烷基，环烷基，苯基，取代苯基，苄基。

本发明的具体实施方案是：将芳基胺或烷基胺和芳基醇或烷基醇化合物、碱促进剂依次加入到圆底烧瓶中，采用陶瓷加热器热浴回流的方式，搅拌下加热反应；反应结束后，离心分离反应液和碱，反应液经GC定量检测后经二氯甲烷萃取，脱溶，反应混合液经碱性氧化铝柱柱层析分离提纯，得到N-烷基化产物。

按上述方案，所述芳基胺可以是取代的或非取代的，取代的芳基胺包括2-氨基吡啶、邻硝基苯胺、邻甲苯胺、对氯苯胺、对甲氧基苯胺、2,4-二甲基苯胺，非取代的芳基胺包括苯胺、苄胺中的一种；所述烷基胺指的是环己胺。

按上述方案， 所述芳基醇包括苯甲醇、对羟基苯甲醇、对甲氧基苯甲醇、2-苯乙醇；所述烷基醇包括正戊醇、正丁醇、1-辛醇、环己醇。