[发明专利]17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是指一种17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法。

背景技术

现有技术是通过两种途径制得17α-羟基黄体酮，再经上碘、置换反应制得17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。

制得17α-羟基黄体酮的两种途径分别为：

A:以11a-羟基-16,17a-环氧孕酮（霉菌氧化物）为起始原料，经开环、脱溴反应：

B:以1,4-雄烯-3，20-二酮（4-AD)为起始原料，经氰化、缩酮保护、格氏反应：

以上制备方法存在以下几点不足：都需要用到碘，增加了成本；途径A以霉菌氧化物为起始原料，因皂素价格上扬，以皂素为起始原料制备的霉菌氧化物价格相对较高。途径B以4AD为起始原料，但是合成路线较长，收率较低。

有鉴于此，研发一种弥补以上两种合成途径的不足，收率高且成本低，具有工业开发价值的合成路线就很有必要了。

发明内容

本发明提出一种17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，解决了现有技术中收率低、成本高的问题。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其中，式（Ⅱ）所示化合物经过氰O基化、保护、亲核取代以及酯化反应，得到式（Ⅰ）所示17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；

其中，反应路线如下：

作为优选的技术方案，所述氰基化的反应具体如下：将式（Ⅱ）所示化合物、氰基化试剂及溶剂投入反应釜，搅拌，温度20-50℃，反应18-20小时，降温，碱水中分散，水洗至弱酸性，出料。

作为优选的技术方案，所述温度为32-38℃；所述氰基化试剂的质量为式（Ⅱ）所示化合物的0.5-1倍。更优选的所述氰基化试剂的质量为式（Ⅱ）所示化合物的0.7-0.8倍。所述氰基化试剂为丙酮氰醇、氰化钾或氰化钠；所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮；在所述氰基化的反应中加入催化剂，其中催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。

作为优选的技术方案，所述保护的反应具体如下：将式（Ⅲ）所示化合物、四氢呋喃及碱投入反应釜，搅拌，降温至-10-10℃；在氮气保护下滴加氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷，质量比例为式（Ⅲ）所示化合物的1-2倍；0～5℃保温，TLC检测无原料点后停止反应；降温，冷水析，控制温度0-15℃；再减压浓缩至蒸馏速度明显减慢，静置，甩滤，干燥，干燥温度40-65℃，出料。

作为优选的技术方案，所述氯甲基二甲基氯硅烷，质量比例为式（Ⅲ）所示化合物的1.5-1.7倍；所述冷水析后控制温度在0-5℃；所述干燥温度为50-55℃；硅醚化试剂比例为氰基化物的1-2倍；所述碱为三乙胺、吡啶、咪唑或二乙胺。

作为优选的技术方案，所述亲核取代的反应具体如下：将四氢呋喃、式（Ⅳ）所示化合物投入反应釜，搅拌，降温，抽真空，置换空气，氩气保护下滴加二异丙基胺基锂，反应温度-70～-40℃，再保温反应直至TLC检测无原料点后停止反应，反应完毕后，加入浓盐酸，控制在20℃以下，搅拌，继续滴加氢氧化钠溶液，调pH至5-9，开真空，温度35-40℃减压蒸馏至蒸馏速度明显减慢；水析，降至0-10℃，静置，放料甩滤，水洗至中性，干燥，出料。

作为优选的技术方案，所述反应温度为-60～-55℃；所述为pH为6.5-7；所述二异丙基胺基锂的质量为硅醚化物的2-5倍，更优选为3-4倍。

作为优选的技术方案，所述酯化的反应具体如下：将式（Ⅴ）所示化合物和丙酮投入到醋酸钾或醋酸钠溶液中10～15℃保温反应1-1.5小时，15～20℃反应1-1.5小时，缓慢升温至30～45℃，然后在30～45℃保温反应1-1.5小时；减压浓缩，水析，水的倍量2-8倍，静置，甩滤，温水淋洗，甩干，出料。

作为优选的技术方案，所述水析，水的倍量为5-6倍。

作为优选的技术方案，所述酯化的反应中出料的物质经过乙醇精制，升温回流再静置，甩滤，温水淋洗，甩干，出湿料，干燥，烘干温度为80-120℃，出料，即得式（Ⅰ）所示化合物。

作为优选的技术方案，所述烘干温度为100-110℃。

有益效果