[发明专利]氮杂环丁酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化、肝硬化、高血压中用作降低血浆总胆固醇药物的氮杂环丁酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

心脑血管疾病是当今危害人类生命健康的第一大杀手，由血脂代谢紊乱所引起的高血脂症是引发动脉粥样硬化、肝硬化、高血压等心脑血管疾病的重要原因之一。目前临床上所使用的降胆固醇药物主要有他汀类药物、贝特类药物、烟酸衍生物及胆酸螯合剂，但这些药物的副作用也很明显，特别是他汀类药物中的西立伐他汀由于横纹肌溶解的副作用造成多例临床死亡病例。(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮（依泽替米贝，Ezetimibe，Zetia^TM）是Merck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年11月在德国上市，同期在美国上市。该药选择性地抑制了胆固醇在肠道内的吸收，从而达到降低血清中胆固醇的目的，发挥降血脂的作用。依泽替米贝是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂，但其不能有效地逆转动脉粥样硬化、有潜在的安全性风险等问题，因此寻求降胆固醇活性更强的胆固醇吸收抑制剂具有重要研究意义和应用前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一类新型的胆固醇吸收抑制剂——氮杂环丁酮衍生物，其降血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。

本发明还要解决的技术问题是提供上述氮杂环丁酮衍生物的制备方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述氮杂环丁酮衍生物的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种氮杂环丁酮衍生物，它是由通式（I）表示的化合物及其可药用盐：

其中，

Ar代表R₃-取代的芳基；

R₁-、R₂-和R₃-代表1～5个取代基，它们独立选自包括：-OR₄，-O(CO)R₄，-O(CO)OR₄，-O(CH₂)_1-5OR₄，-O(CH₂)_1-2O-，-O(CO)NR₄R₅，-NR₄R₅，-NR₄(CO)R₅，-NR₄(CO)OR₅，-NR₄(CO)NR₅R₆，-NR₄SO₂-低级烷基，-NR₄SO₂-芳基，-CONR₄R₅，-COR₄，-SO₂NR₄R₅，S(O)_0-2-烷基，S(O)_0-2-芳基，-O(CH₂)_1-10-COOR₄，-O(CH₂)_1-10CONR₄R₅，氢，邻-卤代，间-卤代，对-卤代，邻-低级烷基，间-低级烷基，对-低级烷基，芳基，-NO₂，-OCF₃，-CF₃，-(低级亚烷基)-COOR₄或-CH＝CH-COOR₄；

R₄、R₅和R₆独立选自：氢，低级烷基，芳基，芳基取代的低级烷基；

所述的低级烷基为C1-C6直链烷基或C1-C6带支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基或正己基。优选C1-C3直链烷基或C1-C3带支链的烷基。更优选是甲基、乙基或正丙基。

所述的低级亚烷基为C1-C6亚烷基，如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或1,6-亚己基等。

上述氮杂环丁酮衍生物中进一步优选的化合物为以下任一化合物及其可药用盐：