[发明专利]含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说是含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法。具体涉及含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和通过湿法介质研磨工艺制备该制剂的方法。

背景技术：

盐酸依福地平（商品名：Landel）为日本日产化学工业股份公司研发的双重钙通道阻滞药，用于治疗原发性、肾性高血压和高血压合并Ⅱ型糖尿病。该药属BCSII类药物，即溶解度低，膜通透性高。目前，市售制剂采用有机溶剂（乙醇和二氯甲烷）挥发法制备其固体分散体来提高其口服生物利用度，但该工艺不仅对工厂的硬件设施和人员素质要求很高，环境负担大等缺点难于在我国生产，而且生产中使用了有机溶剂，安全性低，同时要严格控制有机溶剂的残留。因此，有待于开发一种处方简单的、制备环境友好的方法以克服现有技术中存在的缺陷。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种含有盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂。

本发明还提供了一种新的制备盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂的方法。

本发明的含有盐酸依福地平的混悬液，包括药物、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂和纯化水。

所述稳定剂为不同种类的高分子材料，优选：普郎尼克F68、普郎尼克F127或聚维酮K30。

其中各组分的重量百分含量如下：药物含量占总量的11.4%～33.0%，稳定剂占0.86%～4.13%，十二烷基硫酸钠为0.08%～0.81%，pH调节剂为0.5%～5.0%，水余量。

作为优选，药物占总量的13.4%～26.8%，更优选为15.7%～16.1%。

稳定剂优选1.0%～2.68%，更优选为1.17%～2.0%。

稳定剂为聚维酮K30时，占总量的1.0%～4.13%；稳定剂为普良尼克F68时，占重量的1.56%～3.22%；稳定剂为普良尼克F127时，占总量的1.6%～3.18%。

十二烷基硫酸钠优选0.08%～0.81%，更优选0.14%～0.34%，最优选0.17%～0.29%。

由于在研磨过程中药物为会释放出盐酸导致研磨液pH值过低，对循环式纳米研磨机中钢制部分具有很强的腐蚀性。本发明中优选L-精氨酸作为pH调节剂，其百分含量为优选0.5%～5.0%，更优选为1.2%～4.0%，最优选为1.7%～2.4%。L-精氨酸不但可调节研磨液的pH值，可防止药物分子中伯胺与丙烯酸共聚物（1:1）中的羧酸发生作用，导致药物溶出变慢。具有良好的溶解辅助作用。其余为纯化水。

本发明的混悬液通过如下方法制备：

采用二种湿法介质研磨机制备纳米/微米级别的含药物混悬液。第一种，采用行星式研磨机（PM型号：南京驰顺科技发展有限公司），其工艺如下：将盐酸依福地平原料药，含稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂的水溶液混合后，倒入ZrO₂球磨罐（100mL）中，加入150g ZrO₂研磨珠（直径0.4mm～0.6mm），盖上密封盖后，装入行星式球磨机，设置仪器参数，运行10min，停机3min，转速35s^-1，运行方式为正反交替运行，研磨3h后过100目筛，用25mL纯化水润洗3次后，得药物混悬液；第二种，采用循环式介质研磨机，其工艺如下：将500g的ZrO₂研磨珠（粒径0.4mm～0.6mm）缓慢加入介质研磨机(Mini-Easy nano-fine mill；北京瑞驰拓维科技有限公司)中，开启仪器，倒入含药、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂的混悬液设置机器频率为2000～3000Hz，研磨时间为20min～45min，用250mL纯化水润洗研磨珠3次，得到含药物混悬液。