[发明专利]美金刚和二甲双胍的复方药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以美金刚（Memantine）和二甲双胍（Metformin）为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。

背景技术

2010年全球有3500万阿尔茨海默（老年痴呆症,Alzheimer’s disease,AD）患者，预计到2050将有1.13亿患者。目前全球每年的AD治疗费用估计在3150亿美元。2010年我国的AD患者总数约有600万，居世界首位。我国60岁以上老年人口2010年已超过1.7亿，预计2025年将达到3.1亿。超过60岁人口AD患病率估计在3％，85岁以上人口的患病率估计40％，有效的预防和治疗方法的发现极为重要，目前美国FDA批准的用于治疗AD的药物主要有二类：兴奋性氨基酸受体拮抗剂如美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐。

随着AD病症的发展，大脑神经细胞死亡，失去了神经细胞之间的联结，导致认知障碍的恶化，但是现有的药物并不能改善AD神经细胞功能，只是有限的短期的改善或稳定症状。

美金刚主要用于改善记忆、注意力、理智、语言和简单的操作能力的中度和重度症状患者。美金刚能抑制NMDA受体的过度活性，改善学习记忆。不过对AD患者精神行为症状的恶化只能起到短暂的延缓作用。

二甲双胍是胰岛素信号增敏剂，用于II型糖尿病的治疗。胰岛素调节血和脑中糖的浓度，同时调节神经细胞的代谢和刺激神经细胞的生长。胰岛素阻抗性的糖尿病是AD发病的重要危险因素。有些学者也称AD为III型糖尿病。研究发现增强胰岛素信号功能，而不是用过量的胰岛素来对抗胰岛素抗性，更有益于改善症状和神经细胞功能。二甲双胍同时能促进神经细胞的再生（Miller FD,et al.Cell Stem Cell.2012;10:650–2;Wang J,et al.Cell Stem Cell.2012;11:23–35），改善与AD相关的损伤的神经结构，当小鼠使用200mg/kg/天的剂量（相当于60kg人剂量960mg/天，显著低于糖尿病人的推荐剂量每天1500mg，分2～3次服用)，经38天使用后，在小鼠与记忆形成有关的海马区，二甲双胍能显著诱导神经元形成（增加30%以上），增强小鼠的学习记忆功能（Monte SM,et al.Curr Opin Investig Drugs.2009;10:1049–60）。研究人员也发现二甲双胍能增加小鼠寿命，用于抗老化，而老化是AD发病的关键因素之一（Menendez JA,et al.Aging(Albany NY)2011;3:348–62.）。基于二甲双胍能在体外和体内对动物神经细胞具有保护作用和刺激神经细胞形成，Rachel Whitmer博士在2013年7月美国阿尔茨海默协会举行的国际学术会议上作了报告，对14891例II型糖尿病人进行了分析，发现与正常相同年龄组相比，65岁以上的II型糖尿病人，其中12%～25%的病人患AD疾病的风险将增加50%，当这些II型糖尿病人使用二甲双胍后能明显减少AD的发病率，与使用磺脲类如格列本脲降糖药组相比，五年内AD发病率明显下降20%。与使风噻唑烷二酮类降糖药组相比，AD发病率明显下降23%。二甲双胍能明显降低胰岛素抵抗和增加神经细胞的形成，并且二甲双胍也能显著改善血管性痴呆。

发明内容

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的复方药物组合物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含美金刚或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。

所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐；优选盐酸盐。优选的药物活性成分是含盐酸美金刚和盐酸二甲双胍的复方药物。

本发明中，其中美金刚或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比优选：1:5～1:500。进一步优选1:16.28～1:195.91；更优选1:32.56～1:97.95。

本发明的复方药物组合物，优选单位制剂中含盐酸美金刚2.5mg～20mg，更优选5mg～10mg；含盐酸二甲双胍100mg～1000mg，更优选250mg～750mg。

本发明的复方药物组合物可制成各种制剂。如普通片、普通胶囊、缓释片或胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂质体、固体分散体、液体制剂等。