[发明专利]一种建立高血尿酸动物模型的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物领域，涉及一种建立高血尿酸动物模型的药物组合物及其应用。

技术背景

高尿酸血症是指血液中的尿酸浓度超出正常范围的一种机体状态。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，易于发生痛风性关节炎、痛风石沉积和关节畸形。痛风是嘌呤代谢紊乱尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病，临床上以高尿酸血症为主要特征。

人体尿酸代谢途径中，尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，人体的尿酸有两个来源，由体内合成尿酸，或核酸分解产生尿酸（内源性），约占体内总尿酸的80%，从含嘌呤或和蛋白的食物中核苷酸分解而来（外源性），约占体内总尿酸的20%。

近年来，国内外文献报道高尿酸血症与高血压、高血脂症、冠心病、脑卒中、糖尿病等发生率有相关性，因此，对于高尿酸血症的研究已经引起临床关注。痛风及高尿酸血症的研究正成为医药界的热点，无论是药物筛选还是致病机制的研究，都迫切需要一种公认的、科学的、合理的动物模型。

目前用于高尿酸血症的模型动物主要有大鼠、小鼠、禽类(如鸡、鹌鹑等)等。但大、小鼠在种属上与人类差距较大，且鼠的肾脏尿酸转运蛋白-1（URAT1）基因与人的同源性仅有74%。又存在尿酸酶，与人类大为不同，使得造模极为困难。禽类目前主要有鸡、鹌鹑。已有研究证实禽类与人类的嘌呤核苷酸代谢途径相似。在尿酸合成和代谢方面与人类有共同之处:但种属上与人类差距较大，普通实验室饲养也不方便。

目前各种动物模型无论在造模方法还是在实验动物上都与人类的发病机制存在很大差距，而将这些造模方法进行对比，从中发现更为稳定、可靠、合理的造模方法，还有大量的工作要做。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种建立高血尿酸动物模型的药物组合物。并提供一种更接近于人类嘌呤代谢障碍所形成的恒河猴急性高尿酸血症模型的构建方法。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种建立高血尿酸动物模型的药物组合物，包括乙胺丁醇，尿酸。乙胺丁醇通过抑制尿酸排泄发挥升高血尿酸水平的作用，尿酸通过胃肠道吸收进入血液后能够直接升高血尿酸水平。其他常用的造模药物还有氧嗪酸钾和腺嘌呤等，但灵长类动物对氧嗪酸钾并不敏感，难以形成模型。而腺嘌呤造模所需时间较长，且不稳定。因此选用乙胺丁醇和尿酸作为造模的药物组合。

作为可选方式，所述药物组合物按重量份的组成为：乙胺丁醇1-5份，尿酸2-5份。通过试验确认，乙胺丁醇和尿酸按照此不同比例，可以在不同时间内获得较为稳定的高血尿酸模型，血尿酸水平达到正常值的3倍以上。

作为可选方式，所述药物组合物按重量份的组成为：乙胺丁醇5份，尿酸5份。乙胺丁醇和尿酸按照此比例给药，可以在给药3天后获得稳定的高血尿酸模型，血尿酸水平达到正常值的3倍以上。

本发明还提供了一种建立非人灵长类动物高血尿酸模型的方法，包括以下步骤：

1）选择血尿酸水平正常（1.54±1.05umol/L）的健康成年恒河猴作为模型动物；

2）选本发明所述的建立高血尿酸动物模型的药物组合物作为造模药物；

3）灌胃给药，具体给药量为乙胺丁醇：10-50mg/kg和尿酸：20-50mg/kg，造模后可自由进食，饮水，每天给药一次，连续给药3天以上，获得稳定的非人灵长类动物高血尿酸模型。造模成功后，继续每天给药一次，可以连续维持非人灵长类动物的高血尿酸状态。

作为可选方式，在上述建立非人灵长类动物高血尿酸模型的方法中，所述具体给药量为乙胺丁醇：50mg/kg和尿酸：50mg/kg。

作为可选方式，在上述建立非人灵长类动物高血尿酸模型的方法中，选择血尿酸水平正常（1.54±1.05umol/L），健康成年雄性恒河猴作为模型动物。雄性动物由于没有生理周期的影响，指标较为稳定。

作为可选方式，在上述建立非人灵长类动物高血尿酸模型的方法中，所述恒河猴的体重范围优选3-5kg。

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本发明的有益效果：

1.本发明所述药物组合物能够制备急性高尿酸血症模型，需要的造模时间短，模型稳定，造模成功率高。

2.所述高尿酸血症模型的建立方法，选择与人类生理结构、功能及相关疾病诊治指标的相似的恒河猴作为模型动物，能够快速获得稳定、可靠的急性高尿酸血症模型，造模方法更合理，与人类的发病机制更接近。

具体实施方式：