[发明专利]一种拉科酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种拉科酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1）.以D-丝氨酸为原料，经氨基保护剂保护得到化合物I；

2）.将步骤1）所得化合物I无需纯化直接用于步骤2），该化合物I经O-甲基化反应，得到化合物Ⅱ；

3）.化合物Ⅱ在羧基活化剂R₂Cl存在条件下反应，得到化合物Ⅲ；

4）.将步骤3）所得化合物III无需纯化直接用于步骤4），该化合物Ⅲ与苄胺反应，得化合物Ⅳ；

5）.将化合物Ⅳ脱去保护基，得化合物V；

6）.化合物V发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；

这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R₁为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、或苄氧羰基；优选地为叔丁氧羰基；

式III化合物中R₂为特戊酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；优选地，为特戊酰基；

步骤1）所述的氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸苄酯；和

步骤3）所述的羧基活化剂R₂Cl选自特戊酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯。

2.如权利要求1所述的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）.在碱性条件下，D-丝氨酸与氨基保护剂反应得到式I化合物；

2）.在碱性条件下，将步骤1）所得化合物I无需纯化直接用于步骤2），该式I的化合物经O-甲基化反应得到式II的化合物；

3）.在碱性条件下，式II的化合物与羧基活化剂R₂Cl反应得到式III的化合物；

4.）将步骤3）所得化合物III无需纯化直接用于步骤4），该式III的化合物与苄胺发生酰胺化反应，得到式IV的化合物；

5）.在酸性条件下，式IV的化合物脱去N-保护基团得到式V的化合物；

6）.式V的化合物发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；

这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R₁为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、或苄氧羰基；优选地为叔丁氧羰基；

式III化合物中R₂为特戊酰基、甲磺酰基，对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；优选地，为特戊酰基；

步骤1）所述的氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸苄酯；和

步骤3）所述的羧基活化剂R₂Cl选自特戊酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤1）无需任何有机溶剂，所述的碱性条件，是指在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液存在条件下进行，优选地，为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，特别优选氢氧化钠水溶液；该碱性水溶液的浓度为3～6mol/L，更优选地为3.5-5.5mol/L。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤1）中所述酰胺化反应在0～35℃温度下进行，碱的用量是D-丝氨酸的2～3当量，氨基保护剂的用量为D-丝氨酸的1.0～1.5当量。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2）所述的甲基化反应无需任何有机溶剂和相转移催化剂。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2）中所述甲基化反应使用的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，优选硫酸二甲酯。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2）中所述甲基化反应使用的甲基化试剂的量是式I化合物的2～5当量。

8.如权利要求2所述的制备方法，其中步骤2）中所述的碱性条件，是指无机碱性物质的水溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液，优选地为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，特别优选氢氧化钠水溶液；该无机碱性物质的水溶液浓度为10～50重量%，优选地为25-50重量%；而且，所述无机碱性物质的用量为式I化合物的2.5～8当量。