[发明专利]稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的表柔比星盐酸盐（即，4’-表多柔比星盐酸盐）结晶单水合物及其相应的制备方法。更特别地，本发明涉及具有2.7%至3.5%（w/w）水含量且没有残留溶剂的表柔比星盐酸盐结晶单水合物。

背景技术

氨茴环霉素类代表来源于链霉素属Streptomyces菌种的一类天然产生的生物活性化合物。数种氨茴环霉素，包括道诺霉素、伊达比星、多柔比星、表柔比星和洋红霉素，临床上被证明是有效的抗肿瘤剂，其可被用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、肺癌、和血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤。另外，这类化合物的成员也显示在骨髓移植中和干细胞移植期间是有用的。

表柔比星是多柔比星的4-差向异构体并且是道诺霉素的半合成衍生物，其以下式表示：

尽管还没有完全阐明其细胞毒素特性的精确机制，但是相信表柔比星通过在核苷酸碱基对之间插入其平面环而与DNA形成复合物，随后通过触发经由拓扑异构酶II的DNA裂解抑制核酸（DNA和RNA）和蛋白质的合成。表柔比星及其加成盐，例如表柔比星盐酸盐，被用作乳腺癌辅佐治疗的成分。

目前本领域已知有多种方法制备表柔比星盐酸盐。然而，由于其在贮存期间明显的潮解性和化学不稳定性，伴有苷元多柔比星酮的累积，通常认为无定形表柔比星盐酸盐（例如，如美国专利4,861,870中的描述所制备）不适合于药物应用。

先前，某些以其特别的X射线衍射图谱为特征的表柔比星盐酸盐结晶多晶型体是可得的，并且尤其被描述于专利文献：WO2005/004805A1、WO2010/039159A1、WO2011/118929A2和WO2012/163508A1。尽管各种X射线衍射图谱显示高度的相似性，但是相应的制备方法却非常不同。尤其是在前两个提及的文献中描述的合成方案后来被指出并不能够可靠地得到结晶产物（参考WO2012/163508A1，第[0007]和[0069]段），特别是没有产品具有均匀的粒径分布（其被认为是药物应用的一个关键因素）。

在WO2005/004805A1和WO2010/039159A1（指定为“II型”）以及WO2011/118929A2（指定为“A型”至“D型”）中描述的表柔比星盐酸盐结晶多晶型体在长达六个月的贮存期间已经显示了一些热稳定性。

然而，在上述专利文献中采用的一些制备方法涉及到使用显著量的溶剂。本领域已经清楚确定氨茴环霉素类形成溶剂化物（参考例如Courseille,C.等人(1979)Acta Cryst.B35,764-76）。与各自的“纯”化合物相比，已知这样的溶剂化物显示改善的热稳定性。以上引用的制备方案没有解决形成溶剂化物的问题。因此，对于上述引用的表柔比星盐酸盐多晶型体所观察到的热稳定性实际上是归功于（纯的）化合物本身还是受到形成溶剂化物的影响（即，在最终产物中存在残留溶剂）并不是那么明确。

此外，很明显由于溶剂化物的吸湿特性（因为溶剂化物具有增加的吸水倾向）使得更加难以控制溶剂化物。残留溶剂的存在（至少以容易被检测到的量存在）对于产品的安全性也应当有影响（参考尤其是ICH[International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use]指南Q3C(R5)）。例如，根据WO2011/118929A2的晶型A、C和D的制备涉及使用2类溶剂（由ICH规定），例如乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，由于其固有的毒性而被限制在药物产品中使用。

因此，克服以上缺陷，特别是针对产品的均匀性、长期产品稳定性、和产品安全性，仍然需要寻找表柔比星盐酸盐的晶型。

特别地，仍然需要寻找具有改善的热稳定性和延长的贮存期，且还展现降低的吸湿能力（即对水稳定）和基本上没有残留溶剂的化合物。

因此，本发明的目的是提供这样的表柔比星盐酸盐的晶型以及其相应的制备方法。

发明内容