[发明专利]EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种嘧啶衍生物，具体涉及一种EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物的制备方法与作为抗癌药物的用途。

背景技术

酪氨酸激酶在一系列细胞活动(例如细胞生长、分化和死亡)的信号传导途径中起着重要的作用。很多类型的肿瘤因为有功能紊乱的生长因子受体酪氨酸激酶，导致不正确的有丝分裂信号，在包括癌症和其它许多疾病的治疗研究中，酪氨酸激酶都是研究的目标和对象[1‐4]。因此，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶成为药物发现的靶点。在为数众多、结构各异的酪氨酸激酶抑制剂中，激酶的ATP作用位点是药物设计中引人注目的研究对象。数以百计的结构各异的化合物被证实为高效的、有选择性的ATP竞争性的酪氨酸激酶抑制剂。Traxler等系统地报道了嘧啶类衍生物的合成方法及其对EGFR酪氨酸激酶的抑制作用[5‐12]。

嘧啶类化合物因其广泛的生物活性在医药、农药等领域备受关注，由于嘧啶环上取代位点和取代基的多样性，在2，4‐位有氨基取代的嘧啶化合物通常具有较好的抑制酪氨酸激酶的活性；嘧啶环的2‐位或4‐位中引入苯环、吡啶环、咪唑环、噻唑环、吲哚环等也往往具有较强的生物活性；而以嘧啶为核心骨架的嘌呤类、吡啶并嘧啶类化合物也表现出了较好的酪氨酸激酶抑制活性。

展望未来，随着人们对癌症发病机理以及药物作用机制的进一步阐明和构效关系更深入的研究，嘧啶衍生物在抗肿瘤方面一定会取得巨大突破，具有该结构的成本低、药效好的抗癌新药物将会应用于临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物及其制备方法与用途。本发明EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明所述的EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物，分子通式如下：

式中R为：

EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物的制备方法，步骤如下：

（1）将2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，溴乙酰溴，二氯甲烷置于圆底烧瓶中，常温搅拌过夜得产物a；

（2）将产物a过滤，将液体蒸干，用丙酮重结晶，析出固体；

（3）将步骤（2）中得到的固体溶于乙腈中，然后加入苯基哌嗪或取代的苯基哌嗪，油浴加热，在58-82下反应6-24个小时，冷却至室温产物b；

（4）将产物b过滤，将液体减压蒸干，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用丙酮重结晶得到本发明的EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物。

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶与溴乙酰溴的摩尔比为1:1-2。

2‐氨基‐4,6‐二甲氧基嘧啶和二氯甲烷的比例为1mmol：20‐100ml。

取代的苯基哌嗪为间甲氧基苯基哌嗪、间氯苯基哌嗪、邻氟苯基哌嗪、邻甲氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪、对硝基苯基哌嗪、对甲氧基苯基哌嗪、对氟苯基哌嗪、2，4‐二甲基苯基哌嗪、2，3‐二氯苯基哌嗪、3，4‐二氯苯基哌嗪、吡啶基哌嗪、苄基哌嗪、对三氟甲基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪、4‐氯二苯基甲基哌嗪或双对氟二苯基甲基哌嗪中的一种。

步骤（2）得到的固体与取代的苯基哌嗪的摩尔比为1:1-1.5。

本发明EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，因此本发明的EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物可以应用于制备抗癌药物。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明EGFR小分子抑制剂嘧啶衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类很好的潜在的药品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：

2‐(4‐(3‐氯苯基)哌嗪‐1‐基)‐N‐(4，6‐二甲氧基嘧啶‐2‐基)乙酰胺的制备，产品分子式为：

制备步骤为：（1）将1mmol2‐氨基‐4，6‐二甲氧基嘧啶，1.5mmol溴乙酰溴置于圆底烧瓶中，加入25ml二氯甲烷，常温搅拌过夜得产物a，

（2）将产物a过滤，将液体蒸干，用丙酮重结晶，析出固体；

（3）将步骤（2）中得到的固体溶于乙腈中，然后加入间氯苯基哌嗪，油浴加热，在82℃下反应8个小时，冷却至室温产物b；