[发明专利]一种泊马度胺及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种泊马度胺的制备方法，包括以下四步反应：

（1）N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）与N,N'-羰基二咪唑（CDI）和三乙胺反应得到3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）；

（2）将步骤（1）得到的化合物（II）在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）；

（3）将步骤（2）得到化合物（III）与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）反应得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）；

（4）将步骤（3）得到的化合物（V）进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI）；

合成路线如下，

其特征在于，所述步骤（2），在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0.30-0.35：1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5℃，化合物（II）与水的重量比为1:50-500。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2），优选化合物（II）与水的重量比为1:100-200。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1），优选原料的摩尔比配比为化合物（II）：CDI：三乙胺=1:1～1.1:1.1～1.2，反应在有机溶剂中加热进行，反应温度为50-70℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂优选四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4），优选采用铁粉/氯化铵进行还原反应，铁粉和氯化铵的摩尔比为60-80:1，化合物（V）与氯化铵的摩尔比为15-25:1。反应在有机溶剂与水的混合溶液中进行，反应温度为80-100℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇。

7.一种化合物（III）的制备方法，以化合物（II）为原料在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III），其特征是在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0.30-0.35：1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5℃，化合物（II）与水的重量比为1:50-500。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，优选化合物（II）与水的重量比为1:100-200。