[发明专利]转氨酶法合成(R)-3-氨基哌啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-3-氨基哌啶合成技术领域，更具体地，涉及(R)-3-氨基哌啶酶法合成技术领域，特别是指一种转氨酶法合成(R)-3-氨基哌啶的方法。 

背景技术

(R)-3-氨基哌啶(I)是一种重要的医药中间体，主要用来合成二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，如阿格列汀(Alogliptin)、利拉利汀（Linagliptin）等降血糖药物。迄今为止，报道合成(R)-3-氨基哌啶(I)的文献较多。 

PCT专利申请公布文本WO2007075630和WO2008028654中，以3-氨基吡啶为起始原料，经过催化氧化、拆分和成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐，如合成路线A所示。 

合成路线A： 

这种方法虽然路线简洁，但是吡啶的催化氢化要用到比较昂贵的催化剂以及较高的压力，对工业生产来说不太方便；而且拆分浪费了一半的异构体，不但使生产成本成倍上升，而且造成废弃异构体排放。 

文献(Adv.Synth.Catal.2008,350(6),807-812)报道以烟酰胺为原料，通过催化氢化、胺基Boc保护、Hoffmann降解、拆分和脱Boc保护，成盐五步反应得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。虽然原料烟酰胺比3-氨基吡啶易得，但这条路线面临的问题基本上与合成路线A中的一样，没有实质的进步，而且反应繁琐，步骤多。 

PCT专利申请公布文本WO2008102720中，外消旋的N-苄基-3-哌啶甲酰胺通过酶拆分得到(R)-N-苄基-3-哌啶甲酰胺，经过霍夫曼重排、氢化脱苄，成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐，如合成路线B所示。 

合成路线B： 

这条路线虽然采用了酶拆分，但仍然会产生一半的废弃异构体，不但使生产成本成倍上升，而且造成废弃异构体排放；另外，原料N-苄基-3-哌啶甲酰胺也不易得，进一步增加了生产成本；并且反应繁琐，步骤多，不利于工业化生产。 

中国专利申请CN101565397中，以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过胺基保护、氨解、Hoffmann降解、拆分、脱保护基成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。虽然3-哌啶甲酸乙酯通过在氮原子上保护，再经过转氨酶拆分比3-氨基哌啶直接拆分效果好，但是基本的反应过程与合成路线B相差不大，同样存在原料3-哌啶甲酸乙酯不易得，增加了生产成本；并且反应繁琐，步骤多，不利于工业化生产的问题。 

文献(Bioorgan.Med.Chem.2006，14(12);4158-4181.)报道，以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，在-78～-45℃的条件下与二氯亚砜反应，再通过强碱性阴离子交换树脂(AmberliteIRA-400)得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，经过纯化后用四氢铝锂还原得到(R)-3-氨基哌啶，与盐酸反应后成盐酸盐。如合成路线C所示。 

合成路线C： 

这套方法虽然不用拆分，但D-鸟氨酸价格偏高，而且反应过程是在低温条件下进行，并且通过强碱性阴离子交换树脂合成其中间产物，还要使用四氢铝锂作还原剂，均增加了工业化生产成本；并且反应繁琐，步骤多，不利于工业化生产。 

中国专利申请CN201210290868.0中提到了一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法， 如合成路线D所示。将保护的3-哌啶酮化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺发生脱水反应，先得到手性烯胺化合物，再在雷尼镍或钯碳的催化下氢化，得到手性胺化合物，最后除去甲基苄胺的手性辅基以及氨基保护基，从而得到了(R)-3-氨基哌啶(I)。 

合成路线D： 

这个方法虽然较适合工业化生产，但要使用手性辅基(R)-1-苯乙胺，原子经济性稍差一点，反应过程略繁琐，而且也不能以100%的de值得到氢化后的中间体。 

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种转氨酶法合成(R)-3-氨基哌啶的方法，该方法设计巧妙，合成路线简洁高效，工艺流程简单易行，绿色环保，为工业规模化生产(R)-3-氨基哌啶(I)提供了新的方法，适于大规模推广应用。